T.科学家们聚集在薛元超的培养皿周围。他们无法识别他们看到的细胞。“我们看到很多细胞表面长出了尖刺，”加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)的研究小组负责人傅向东(音)说。“我们没有人真正了解神经科学，我们四处询问，有人说这些是神经元。”这个由基本的细胞和分子科学家组成的团队完全被搞糊涂了。这些神经元从何而来?薛留下了一个失败的实验，一个装满人类肿瘤细胞的培养皿，在培养箱里，两周后，他发现了一个装满神经元的培养皿。
这不是意外的细胞类型出现在培养皿中，仿佛从无处可去。世界各地的科学家都花了很多时间和积极尝试在实验室中产生神经元的金钱 - 对神经变性疾病的影响将是巨大的。然而，这个实际研究RNA结合蛋白PTB的研究团队在不知不觉中引起了整个神经元的一道。
“这很困惑我很长一段时间，我不知道我的细胞出了什么问题，”薛说，现在是中国科学院生物物理学研究所的研究员，北京。薛试图用小干扰RNA（siRNA）耗尽PTB的人肿瘤细胞。他预计他的细胞系通常是非常增殖的，以保持成长，但它们停止，因此抛弃了两周。当然，这道菜已经被污染了，薛和同事再次尝试了实验......再一次，再次尝试了这个实验。
不完全了解这个领域，以及他们是如何与科学背道而驰的，帮助了他们。他们的天真使他们得以前进。
“我们测试了我们可以抓住的每一个细胞，我们每一次都做了同样的事情 - 即去除蛋白质PTB-and每一个细胞都变成神经元，”傅。成纤维细胞，肿瘤细胞，神经胶质细胞......团队每次实现每次耗尽PTB的细胞时，细胞都会转化为神经元。逻辑下一步是进入帕金森病的小鼠模型 - 产生多巴胺的神经元的渐进死亡，导致其他事物，震颤和运动问题。与其他神经变性条件一样，治疗本质上是困难的，目前的选择不是治疗方法。1神经发生，即大脑中新神经元的生成，通常在青春期停止。因此，当这些细胞受损或死亡时，身体无法替代它们。
薛和他的同事决定专注于中脑中的一个区域，其中多巴胺能神经元占主导地位，通常在疾病期间死亡。研究人员决定尝试在大脑中丰富的星形胶质细胞，星形非神经元细胞上的耗尽PTB技术。通常它们产生RNA结合蛋白PTB1，其防止它们成为神经元。银行的想法是，当神经元死亡时，星形胶质细胞通常会在大脑中膨胀并填补这种空间，团队认为将这些过量的星形细胞转化为帕金森病进入神经元可能有用在活的有机体内，在动物模型中。
然而，他们的神经科学家同行对此表示怀疑。从理论上讲，Fue被告知，再生一个有功能的神经元或重建一个神经元回路是不可能的。在培养皿中进行实验，体外通常看起来很不一样在活的有机体内，在生物体中。更重要的是，从实验的角度来看，将星形胶质细胞转化为功能性神经元的机会在活的有机体内看起来很苗条。
傅解释说没有完全了解这个领域，以及他们如何反对科学，帮助他们。他说，他们的天真，允许他们推进。因此，团队设计了一种腺相关病毒以携带siRNA，静音编码PTB的靶基因，PTBP1.．他们将病毒直接注射到帕金森氏症小鼠模型的中脑，在那里，研究小组用化学物质氧化多巴胺耗尽了大多数多巴胺能神经元。他们还在没有载体的情况下，用siRNA注射了一个控制模型。傅和同事们发现，注射12周后，转化神经元的数量达到了30%到35%;在控制模型中没有神经元。随后的一系列实验表明，星形胶质细胞不仅转化为功能性多巴胺能神经元，而且这些神经元逐渐成熟，重建了该区域的神经回路，并恢复了运动缺陷。神经科学理论是错误的。
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该团队意识到该技术可以将细胞类型转化为特定于该地区的神经元;通过将病毒和载体注入大脑的皮质区域，研究人员看到皮质星形胶质细胞转化为皮质神经元。该团队最近展示过自然本文发表于今年6月的论文，他们在小鼠模型中成功地逆转了帕金森病的症状。2
“是的，这些结果非常出乎意料，”鑫南王（谁没有参与该研究）通过电子邮件说。王是斯坦福大学医学院神经外科院的研究员。“[这是]一个真实的”盒子里“的创新。如果这种机制在人类中同样工作，它将提供一种新的范式，了解我们如何治疗神经变性疾病，包括帕金森病的疾病：通过简单地将患者自己的星形胶质细胞转化为神经元。“
其他科学家以前试图这样做。例如，瑞典的团队在2017年的纸上报道，他们能够将帕金森病的小鼠从小鼠转化为诱导的多巴胺 - 释放（IDA）神经元的星形胶质细胞。3.然而，转换率低，并且IDA神经元不能构建远处的神经元电路或完全恢复电动机行为。
可能是星形胶质细胞在具有PTB1的表达的情况下持续抑制其发育成神经元。这是为什么去除星形胶质细胞中PTB转化为特定于该地区特异性的神经元的一种解释。
“我的梦想是在退休之前，我们可以看到临床试验和患者受益于此。”
尽管薛和他的同事进行了一系列优雅的实验，研究人员还是遇到了一些障碍。他们最初在2017年将他们的研究提交给另一份出版物，但被拒绝了。傅莹说:“三位审阅过这篇论文的同行评议者亲自给我们打电话，向我们表示祝贺。”据傅园慧说，评论家们赞不绝口，“这太令人兴奋了”，“这是一个重大突破。”傅和他的团队很高兴这项研究受到了好评。然而，该杂志的编辑非常犹豫。第四名审稿人想知道这个团队是否正确地解释了他们的实验。论文没有被接受。
所以，失望的小组把论文提交给了自然这本书最终在美国出版。但这需要几年的时间和更多的工作。又有一组评审员立即给团队打电话，祝贺他们的“革命性工作”。第四名审稿人建议，研究人员可以进行一系列实验，以排除任何进一步的怀疑。“他们建议再做28个实验，”傅说。“我们做了每一个。这就是为什么纸这么长!”
“这非常令人兴奋，（对我来说）一个意想不到的理论观点，”伦敦大学学院神经退行性疾病部的研究员约翰哈迪告诉科学媒体中心，在伦敦。“作为一部基本科学，它真的很令人兴奋。是否有助于开发帕迪森疾病的疗法不太清晰......但令人兴奋的工作。“
接下来是什么?“更大的动物，”傅说。“猴子，然后是人类，最后是衰老的人类大脑。”傅园慧并没有幻想自己还有多少工作要做，还有多少潜在的问题要解决。他说:“我的梦想是，在我退休之前，我们可以看到临床试验和患者从中受益。”“那太好了。”
在最初的发现、怀疑的同行、无数被拒绝的资助申请和被拒绝的论文发表之后，傅和他的团队是如何坚持不懈地继续这项研究十年的?傅园慧很谦虚，说她们很天真。“作为基础科学家，我们做梦也没想到会走上这条发现之路。这纯属偶然。”
王某补充道，“每一个科学发现都有很多”意外“，而且大部分时间都没有原本计划的。那么研究人员如何对待这些“事故”是非常重要的。这些真实的科学发现是噪音吗？作为一个神经科学家，当意外的结果出现时，无论如何都可能不重要。我认为最重要的是，作者能够选择这种“意外”并推动它。“
Nayanah Siva.是一位基于伦敦的科学作家。跟着她在推特上@nayanah.．
参考文献
1.Durães, F.， Pinto, M.， & Sousa, E.老药物作为神经退行性疾病的新疗法。药品11，44（2018）。
2.钱,H。等等。用原位转化的八藻神经元逆转帕金森病的模型。自然582.，550-556（2020）。
3.帕金森氏病模型中人类星形胶质细胞和小鼠星形胶质细胞诱导功能性多巴胺神经元的研究自然35，444-452（2017）。
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