“生命的有趣之处在于它是短暂的;也就是说，从“暂时”这个词的意义上来说，这意味着所有的生物和我们所做的一切都服从于时间的戒律和影响。”
兰辛McLoskey,盗窃
米任何生物在一天中的特定时间表现最好。鼻涕虫物种Arion subfuscus它生活在几乎完全黑暗的环境中，对公历一无所知，它在8月的最后一周和9月的第一周之间产卵。1蜜蜂寻找花蜜，知道最佳的时间去最好的地方，知道每种花分泌花蜜的确切时间。
20世纪中期，奥地利诺贝尔奖得主卡尔·冯·弗里施(Karl von Frisch)对蜜蜂的交流和觅食时间提出了大量见解。他发现蜜蜂体内有生物钟，不仅告诉它们花蜜在哪里，还告诉它们食物何时准备好。“据我所知，”他在他的关于蜜蜂语言的书中写道，“当蜜蜂根据它的‘内部时钟’来到桌子前时，它学起来不会像这样容易。”2
即使没有光的线索，植物也能判断时间。
事实上，蜜蜂是通过时钟，或者更确切地说，是通过太阳时间开始采集花蜜的日常活动的。二战前，弗里希在慕尼黑大学(University of Munich)的实验室里研究蜜蜂的日常活动，他训练蜜蜂在喂食站用糖水设置好后，定时来吃午饭。蜜蜂很快调整了它们的自然作息时间，以适应弗里希的人工作息时间。仅仅两天，他们就放弃了原来的计划。甚至连寻找花蜜的信息航班也停止了。
从Frisch实验的结论中判断，似乎在动物和昆虫中的物质过程依赖于我们可以称之为内部时钟的一些内部节奏。无论是什么，它必须与阳光和月光的外部事件有一定的联系，地球转动和轨道的当地时间。Frisch的Student Martin Lindauer以后通过在12小时的日光和12小时黑暗的受控环境中孵化蜜蜂的孵化蜜蜂进行了经济型和先进的Frisch的实验。当蜜蜂达到成熟时，他们在给定方向上训练至少五天。3.他们完全根据太阳的位置来确定一天中的时间。4林道尔和弗里希对此非常惊讶，因为在那个时候，众所周知，鸟类和许多昆虫都是通过天生的迁徙路线来导航的。但是蜜蜂的旅程更加复杂，因为它每天都在变化。
T这是另一棵树，许多叶子像玫瑰一样，并且在晚上关闭，但在日出时打开，中午完全展开;在晚上，它再次关闭程度，晚上仍然关闭，当地人说它会睡觉。“5这个报价是一个翻译的希腊是由Eresos的泰奥弗拉斯托斯在公元前三世纪,他描述每日罗望子树的叶子的动作,表明它是一个有机体的生理遵循和响应的时间,而不需要任何外部线索,如暴露在阳光下。6当然，我们现在知道，所有的生物都有授时因子来帮助它们适应日光的季节性变化，所以罗望子肯定有隐藏的线索的帮助。在四月的第一个星期里，我家南边的紫丁香花丛上的花蕾总是一片接一片地冒出来。温度可能接近冰点，但那些芽会戳出来，好像在说，我感觉太阳的高度角度在中午约51度，这对我来说是足够的日光。好极了！春天来了！现在，那些蜜蜂在哪里？
法国天文学家让-雅克·德·梅兰(Jean-Jacques de Mairan)在1729年所做的实验证实，植物具有令人惊叹的精确节奏行为，而且不受环境的影响。Mairan对叶子运动和为什么某些植物感兴趣，比如含羞草这种多年生杂草主要生长在中美洲、南美洲和亚洲，白天舒展叶子，晚上折叠叶子。Mairan记录了含羞草在持续黑暗的控制条件下的叶子行为。每一天，在完全的黑暗中含羞草叶子在白天开放，每天晚上几乎相同的确切时间关闭。现在已经知道这些有序节奏的很多。首先，对温度循环有敏感性。Mairan的灯的实验没有考虑温度和水分的变化。法国生理学家Henri-Louis Duhamel du Monceau在1758年重复了Mairan的实验，尽可能多地控制，将植物放在一个非常温带的酒窖中的毯子。尽管所有这些隔离，但植物运动仍在继续。7即使没有光的线索，植物也能判断时间。41832年，瑞士植物学师Augustin Pyramus de Candolle发现了之后含羞草在黑暗中呆上几天，它的叶子会提前一两个小时开放。这种植物似乎在调整自己的节奏，以适应它与太阳的旧规律，但它的叶子的睡眠周期从未低于22小时。在那个世纪后期，查尔斯·达尔文(Charles Darwin)在写作时也加入了这个行列植物中运动的力量，关于叶子暴露在阳光和夜晚的书。他写道，自然的选择有利于这些“睡眠植物”的能力，从寒冷的夜晚保护自己免受阳光吸收的影响。8
即使在蒙卡和达尔文的支持下，生物学家也没有完全拥抱内源时间的信仰。有些人问过原因。其他人要求更令人信服的证据表明，不可预见的环境因素没有贡献这一现象。然后，在1930年，德国生物学家ErwinBünning实验菜豆这是一种美国本土的野生豆科植物，在完全黑暗的环境中完全控制均匀的温度。他发现菜豆有24小时的周期，与任何环境变化不一致;因此，植物有一个内源性的时钟机制来控制其叶片的折叠和展开。他用红光做实验，研究它对金盏花叶子运动的影响，发现了一种极其准确的日常节奏，而没有任何来自环境的明显暗示。似乎有些植物的节律有一个遗传的内在时间尺度，要么服从要么与每天的光照持续时间相竞争。
我昆虫也有内部的日常节律。如果你家曾经被果蝇入侵过，你就知道这些小虫子有多烦人了。你每干掉一个，就会有10个。他们有什么有趣的地方?这些罂粟种子大小的微小生物能提供多少关于这个世界的信息?事实证明，果蝇与人类有很大比例的基因相同，所以它们是研究人类疾病基因的模型生物。
果蝇遗传学的完整机制是令人生意的难以解释为弦理论的深度。幸运的是，至少昆虫的昼夜时钟的外围结构可以很好地了解，而不会缩放生物化学，内分泌和生理学的无尽支架，支持果蝇和人类的共同遗传。Cal Tech的早期果蝇分子研究在Ronald Konopka和Seymour Benzer的地标1971出版物中记录，报告了成功产生变成心律失常的突变基因。9主要的年代学家声称，Konopka和Benzer的工作对时间生物学领域产生了不可估量的影响，他们的结论“对整个昼夜节律领域及其随后的分子进化具有先进性”。10.
在这里讲述的故事更简单，肯定会被认为是生化主义者和昆虫学家称之为果蝇的生物化学家黑腹果蝇，尽管我认为这是在这几页纸中所能做的最好的事情。所以，在不详细描述人类和苍蝇蛋白质功能差异的情况下，我们可以解释果蝇作为一个简单的反馈回路，由一个半衰期相对较短的特定基因表达操作的昼夜时钟模型。在本质和一般情况下，这个循环的行为是这样的一个分子增加，达到一个临界值B分子(具有相对较短的半衰期)，这反过来又关闭了一个分子。
与果蝇不同，人类有强烈的气质和意志，允许蔑视他们较弱但持久的生化控制。一个人大约在早上6点起床，每天按照太阳的规律跑步，这个人的昼夜节律模型在这里得到了广泛的说明。
人的大脑和身体都有一个内在的昼夜节律系统，一个协调的组合，激发执行某些任务，我们可以称之为宏观生物钟。在分子水平上有一个昼夜节律振荡器，这是一种共同工作的特定细胞群，就像时钟的机制一样，导致一个更大的身心系统在日常节奏中运转。20世纪80年代初，杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什，以及罗斯巴什在布兰代斯大学的研究生保罗·哈丁，在果蝇身上发现了这样一个昼夜节律振荡器，这种昆虫具有与人类生物钟基因相关的计时基因。霍尔和罗斯巴什因发现控制昼夜节律的分子过程而获得2017年诺贝尔生理学或医学奖。在他们的开创性论文中美国国家科学院院刊，他们孤立了所谓的期基因(每信使RNA (mRNA)的数量在一个反馈环路中循环产生，首先形成然后终止蛋白质每基因指令。11.
为了清晰起见，让我们首先简要回顾一下信使rna和蛋白质的机制。基因的主要功能是给出制造蛋白质分子的指令，而基因的功能毕竟只是为DNA片段提供一个栖身之所。蛋白质，即那些负责维持和修复细胞的氨基酸链(含氧、碳、氢和氮的链组)，是由DNA通过信使RNA传递给核糖体的遗传指令组成的。核糖体是复杂的分子机器，它按照指令的顺序将氨基酸连接在一起。细胞核中的DNA储存了将DNA的特定片段复制成RNA的所有基因指令，这些指令对延续生命至关重要。细胞核内的mRNA离开细胞核，进入细胞质，支配储存在基因中的信息。
果蝇遗传学的完整机制是令人生意的难以解释为弦理论的深度。
所有生物都学会管理日常环境变化，尤其是由24小时地球旋转循环引起的大气亮度和黑暗。人类的遗传信息包括从他或她的祖先生活的常规中获得的蛋白质的生化机制。虽然一个人的身体中有数百万个细胞具有专门的功能，但其中一个包含相同的遗传信息代码。
自从1992年哈丁、霍尔和罗斯巴什发表了他们关于昼夜节律振荡的发现以来，人们就知道果蝇可以通过它们的生物钟来判断时间每基因的指示。这导致了一个想法，即昼夜节律基因的指令负责每使用返回响应指令之后的MRNA循环循环。这里的魔力是那个每位于果蝇细胞X染色体上的基因包含了信使rna(半衰期相对较短)的信息，它指示核糖体产生与每个基因相连的蛋白质每分子，资本化以避免混淆每基因)，有效地返回到细胞核，以关闭每基因。晨光就会消失每分子。和每分子,每基因将更新编码mRNA的过程以完成24小时反馈回路。实际上，它是果蝇的分子钟手包封在一个细胞中;此外，已经发现大多数哺乳动物中的生物时钟由相同的反馈循环工作，但在哺乳动物中需要一组每基因使这一过程得以继续。可能是这个果蝇melanogaster per.基因模型是地球昼夜活动的有机进化适应的结果，以最大化生存和幸福在一个地球上的终身存在，而且终身存在于光明和黑暗的交替。
这是昼夜节律振荡器黑腹果蝇作品。这每细胞核中的基因转录迁移到细胞质的mRNA分子，以给予核糖体（蛋白质车间）的信息和绿光，以构建稳定和不稳定的蛋白质分子。稳定的蛋白质积聚在细胞质中。随着夜晚的情况，当他们进入细胞核并开始压制转录时，蛋白质水平累积达到阈值，以便开始抑制转录每基因指令，很快就完全停止蛋白质的生成。早上，当太阳升起时，蛋白质就会腐烂，几小时后就消失了。所有的蛋白质都从细胞核中消失了每基因启动重新开始转录，于是大约24小时的循环又开始了。这样下去，无限期地下去。
振荡的频率完全由蛋白质在细胞质中积累的速率、整个阈值组蛋白质向细胞核移动的速率以及蛋白质在细胞核中分解的速率所控制。即使没有外部线索，这些比率也能提供一个完整的24小时循环。也许这就是为什么果蝇在黎明孵化的数量最多。12.也许，这就是为什么人类的睡眠模式倾向于遵循有序的睡眠时间，以及为什么任何打乱这一秩序的行为都会在随后的睡眠阶段造成混乱。
许多生物，从雪跳蚤到含羞草美国人已经进化出内部时钟机制，使行为、新陈代谢和生理与昼夜节律同步。人类也有特定的细胞，它们像时钟机制一样调节昼夜节律，但它们的振荡器要复杂得多。13.以下是已知情况。首先,果蝇模型现在被承认在人类中有类似的分子机制果蝇人类疾病基因的大部分部分都有功能同源物果蝇模型对于研究人类疾病和药物发现非常有效。它告诉我们细胞是如何与夜间睡眠周期、褪黑激素和内分泌活动、心血管变化、体温、血压、免疫差异和肾功能联系在一起的。
人类天生就喜欢白天活动，白天活跃，晚上不活跃(或不活跃)。这是一种24小时的行为和生理节奏，预计与地球自转相关的环境条件。当然有百灵鸟和猫头鹰，因为我们毕竟是人类，都有点不同，都不受严格控制。1994年，西北大学和威斯康辛大学的Joseph Takahashi和他的实验室团队利用果蝇模型在哺乳动物中寻找时间基因，并在老鼠中找到并确认了它们。14.他们确定了这个基因，并将其命名为时钟。1
随后的工作建立了两者之间大致相似的平行关系时钟果蝇和哺乳动物的细胞机制。哺乳动物有三个同源物每，其中两种生产时钟蛋白质。在这里，对于本文的范围来说，事情变得太复杂了。15.然而，关于哺乳动物，有一些很容易说出来的事情，应该有助于我们欣赏更大的图景。
我们是一堆与环境同步的时钟。
1972年，芝加哥大学(University of Chicago)的神经学家罗伯特·摩尔(Robert Moore)和尼古拉斯·伦(Nicholas Lenn)使用氨基酸示踪剂确定了一条从视网膜到视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)的光信息路径，表明具有昼夜节律的光线索来自这条路径。16.同年，伯克利大学的Friedrich Stephan和Irving Zucker发现，大鼠SCN的病变扰乱了它们的昼夜活动和饮酒节律。17.七年后Shin-Ichi t Inouye Hiroshi河村建夫的工作和老鼠在东京的Mitsubishi-Kasei生命科学研究所证实,毫无疑问,啮齿动物、电活动在随后的SCN昼夜节律,视交叉上核核是一个自治昼夜起搏器发挥主要的生理作用。18.另一个证实发生在1990年，当时弗吉尼亚大学(University of Virginia)的迈克尔·梅纳克(Michael Menaker)和他的实验室从一只昼夜节律大大缩短为20小时12分钟的突变金仓鼠身上移植了一个SCN到一只缺失SCN的非突变仓鼠身上。当接收仓鼠的昼夜节律记录在20小时12分钟时，SCN包含哺乳动物昼夜节律的起搏器就变得非常清楚了。新的节律只能归因于移植的SCN。事实上，恢复的节律似乎总是能保持捐赠者的频率。19.从传递到SCN传递到SCN的光信号的眼镜摄影和同步的内源节律的作用变得无可争议。
我们现在知道所有细胞，包括身体中心的深层，都可以保持振荡的自主频率。每个单元都保持其自己的时钟，并且每个时钟由相同的反馈回路驱动，导向SCN中的起搏器时钟。在哺乳动物中，起搏器间接地从眼睛中观察光明和黑暗的神经信号，在通过睡眠唤醒周期调节身体的昼夜活动节奏来发挥核心作用。20.因此，完整的生物钟系统包括大脑中的SCN和几乎嵌入身体每个细胞的数万亿个外围时钟。我们是一组通过授时器与环境同步的时钟，其中光和暗的变化只是其中之一。
除了眼睛中的细胞外，哺乳动物细胞没有感光体，因此只有SCN可以通过来自视网膜的神经道信号间接感测，因此，当光信号告诉我们时，我们往往会唤醒。具有正常和常规的睡眠时间表，喂养周期有助于对准激素活动并使肝脏和肠细胞中的时钟同步。在非通行期或受限制的喂食时间表下，肝细胞的时钟只是遵循馈送循环，忽略SCN校准信号。
我们可能会认为，我们可以控制时间对我们的意志和行为的控制，时间对易受故意抑制的身体功能有微弱的影响，从思想和身体到外部昼夜节律周期的生物联系太脆弱，所以不值得认真对待。不正确的。生化和遗传结构似乎比我们想象的要强大。它们通过内源性控制下的细胞到细胞的转录/翻译反馈回路，与细胞外的地球物理循环同步，指示时间，从而带来整个有机体行为的变化。令人惊讶的是，这个循环继续通过一个从行为到分子时钟的反馈循环。21.
健康的人体具有许多反馈回路机制，其从何时停止进食时信号信息信号信息。如果我们吃得太多，产生激素瘦素（能量调节器）以引发臃肿的感觉。细胞需要吸收营养素，并且他们在昼夜节律上养成滋养节奏，并在晚上关闭。在生命的过程中，细胞死亡并被替换。这种顺序发生在皮肤的伤疤中。将小组撕裂的组织呈替换为再生细胞。与身体内部内部的细胞相同，在其中击穿和更换循环可以与睡眠和唤醒时间的节奏合格地重合。
该击穿和替代循环似乎在药业中被理解，发现药物在24小时白日的特定时期具有最佳效果，并且在其他时期具有灾难性影响。个体细胞功能的节律性质的后果可能是用于药物管理和癌症放疗的直接效益。2特定的时间可能会增强、减弱或取消药物的效力，在某些情况下可能会对病人造成严重的危险，甚至可能导致死亡。22.这种严肃性催生了一个新的药理学领域——时间药理学。就像火车，我们的身体是按时间表运行的。
约瑟夫·马祖尔是万宝路学院数学荣誉退休教授。他之前的著作包括热带雨林中的欧几里得:在逻辑和数学中发现普遍真理和《侥幸:巧合的数学与神话》他和妻子詹妮弗住在佛蒙特州。
摘自时钟幻影:我们测量时间的神话．耶鲁大学出版社出版，4月份发布日期。凭借耶鲁大学出版社的许可。版权所有。未经出版商的书面许可，可以再现或重印此摘录的任何部分。
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