铁是新的胆固醇

Cheerios是美国最畅销的早餐麦片。根据标签显示，多粮版本每份含有18毫克铁。和几乎所有由小麦粉制成的精制食品一样，它也添加了铁。碰巧的是，在防御过程中并没有太多的监督。一项研究测量了29种早餐谷物的实际铁含量，发现其中21种含120%的标签值，8种含150%或更多。¹其中一种含有近200%的标签价值。

如果你一碗麦片的铁含量比广告上说的多20%，也就是22毫克。¹一个安全的假设是，人们倾向于一次摄入至少两份分量的食物。¹得到44毫克。建议男性每日铁摄入量为8毫克，绝经前女性为18毫克。美国国立卫生研究院认为成人每日可耐受的最高摄取量是45毫克。

这是完全可行的，一个普通公民可以非常接近每日铁摄入量的最大限度，被认为是安全的，一碗被认为是相当健康的全谷物早餐选择。

这还只是早餐。

与此同时，我们的铁摄入量已经增长到安全的边界，我们开始明白，从癌症到心脏病，高铁水平与各种疾病都有关联。波士顿儿童医院(Boston Children 's Hospital)研究铁与糖尿病关系的研究科学家克里斯蒂娜·埃勒维克(Christina Ellervik)是这样说的:“我们现在对铁的研究就像40年前我们对胆固醇的研究一样。”

T能量代谢的故事——细胞层次上生命的基本引擎——是一个电子流动的故事，就像水从山流向海一样。我们的细胞可以通过调节这些电子的移动方式来利用这种流动，并在它们移动的过程中收集它们的能量。整个装置真的不像一个水电大坝。

这些电子流向的海洋就是氧气，而对于地球上的大多数生命来说，铁就是河流。(章鱼是奇怪的异类——它们使用铜而不是铁，这使得它们的血是蓝绿色而不是红色)。氧需要电子，这使它成为一个理想的目的地。促进运输的蛋白质含有微小的铁核，当电子向氧气移动时，铁核负责处理电子。

这就是为什么铁和氧对生命都是必不可少的。然而，这种细胞田园诗般的生活也有黑暗的一面。

氧和铁对能量的产生至关重要，但它们也可能合谋破坏我们脆弱的细胞秩序。

正常的细胞能量代谢会产生低水平的有毒副产物。其中一种副产品是氧的衍生物，称为超氧化物。幸运的是，细胞中含有几种酶，几乎可以立即清除大部分泄漏的超氧化物。他们通过将其转化为另一种叫做过氧化氢的介质来做到这一点，你可能在你的药柜里有这种物质用来治疗划痕和擦伤。过氧化氢随后被解毒为水和氧。

如果超氧化物或过氧化氢在解毒的过程中碰巧遇到一些铁，事情就会出错。接下来发生的是一系列的化学反应(由Haber-Weiss化学和Fenton化学描述)，这些反应产生一种强有力的活性氧衍生物，即羟基自由基。这种自由基——也被称为自由基——对生物分子到处肆虐。巴里·哈利维尔的化学家和约翰Gutteridge-who写了一本关于铁biochemistry-put,“羟基自由基的反应如此之大,如果它们形成于生命系统,他们将立即与任何生物分子反应在他们的附近,产生二次变量反应”的激进分子。²

这就是这个星球上的生命所达成的浮士德式交易。氧和铁对能量的产生至关重要，但它们也可能合谋破坏我们脆弱的细胞秩序。正如神经学家j·r·康纳(J.R. Connor)所说，“生命本来就存在于铁的充足和缺乏之间。”^3.

一个直到20世纪末，铁在人体中的新陈代谢仍然是个谜。科学家们只知道身体排泄铁血的两种方式，以及皮肤和胃肠细胞的脱落。但这些过程相当于每天只有几毫克。这意味着身体必须有某种方式来严格调节饮食中的铁吸收。2000年，一项重大突破被宣布——一种蛋白质被发现是铁的主要调节器。这个系统，就像许多生物系统一样，是完美的。当铁含量充足时，这种被称为肝磷脂(hepcidin)的蛋白质会由肝脏分泌到血液中。然后，它会向胃肠道细胞发出信号，减少它们对铁的吸收，并让身体周围的其他细胞将它们的铁隔离成铁蛋白(一种储存铁的蛋白质)。当铁含量低时，血液中的hepcidin水平下降，肠道细胞开始再次吸收铁。Hepcidin后来被认为是人体铁稳态的主要调控因子。

但是，如果hepcidin如此熟练地调节从饮食中吸收的铁来满足身体的需要，有没有可能有人会吸收过多的铁呢?

1996年，一组科学家宣布他们发现了遗传性血色素沉着症的基因，这是一种导致身体吸收过多铁的疾病。他们称之为HFE．随后的研究表明HFE基因在调控hepcidin中起重要作用。在这个基因中有遗传突变的人实际上在hepcidin协调的整个调控器官中有一个严重的障碍。

这就给我们留下了这样一种可能性:我们中的一些人实际上摄入了超出身体承受能力的铁。但是这些突变有多普遍呢?常见到甚至对少数阅读这些文字的人都有影响吗?

令人惊讶的是，答案是肯定的。血色素沉着症遗传性血色素沉着症的患病率，其中两个有缺陷的血色素沉着症HFE事实上，这一比例相当高——在美国高达1 / 200。也许每40个人中就有一个人有两个缺陷HFE无明显血色素沉着的基因。⁴也就是说，超过800万的美国人在调节铁吸收和新陈代谢的能力方面可能存在严重的短路。

如果你只有一个缺陷呢HFE基因，和一个完全正常的基因?这叫做杂合性。我们预计有更多的人会出现这种情况，而不是纯合子，也就是有两个坏的基因副本的人。事实上，我们确实做到了。目前的估计表明，超过30%的美国人口可能是杂合子，其中一个功能失调HFE基因。⁴这接近1亿人。

这有关系吗?或者一个好的基因就足够了?目前还没有太多的研究，但迄今为止的证据表明，一些杂合子确实有铁代谢障碍。研究表明HFE杂合子的铁蛋白和转铁蛋白水平似乎都有适度的升高，转铁蛋白是一种伴随铁穿过血液的蛋白质，表明铁含量升高。^5，62001年发表的一项研究得出结论HFE杂合子可能有高达四倍的风险发展铁超载。⁴

大量的研究文章支持铁和癌症之间的联系。

也许更令人担忧的是，这些杂合子也被证明会增加患一些慢性疾病的风险，比如心脏病和中风。一项研究发现，吸烟的杂合子患心血管疾病的风险是对照组的3.5倍，而另一项研究发现，单是杂合子就显著增加了心脏病发作和中风的风险。^7、8第三项研究发现，杂合性使患心肌病的风险增加了近6倍，而心肌病会导致心力衰竭。⁹

铁元素过量与心血管疾病之间的联系可能不止于此HFE杂合子。最近的一项荟萃分析确定了55项关于这种联系的研究，这些研究足够严格，满足了他们的纳入标准。在55项研究中，27项研究支持铁元素与心血管疾病之间存在正相关关系(铁元素越多，疾病就越多)，20项研究发现两者之间没有显著关系，8项研究发现存在负相关关系(铁元素越多，疾病就越少)。¹⁰

一些重点:斯堪的纳维亚的一项研究比较了心脏病发作的男性和没有发作的男性，发现铁蛋白水平升高会使心脏病发作的风险增加两到三倍。另一项研究发现，铁蛋白水平高的人患心脏病的可能性是正常水平的5倍。一项针对2000名芬兰男性的更大规模研究发现，铁蛋白水平升高会使心脏病发作的风险增加两倍，而且铁蛋白水平每升高1%，心脏病发作的风险就会增加4%。在这项研究中，唯一一个比铁蛋白更强的风险因素是吸烟。

然而，铁蛋白并不是铁状态的完美标志，因为它也会受到任何引起炎症的因素的影响。为了解决这个问题，一组加拿大研究人员直接将血液铁含量与心脏病发作风险进行了比较，发现血液铁含量越高，男性患心脏病的风险会增加两倍，女性患心脏病的风险会增加五倍。

我心血管疾病是铁的疾病网之一，糖尿病可能是另一个。铁和糖尿病之间关系的第一个迹象出现在20世纪80年代末，当时研究人员发现，定期输血(其中含有相当多的铁)的患者患糖尿病的风险显著增加。在血色素沉着症中，没有办法知道糖代谢的相关障碍是由于铁本身的积累，还是由于潜在的遗传缺陷。这种频繁输血和糖尿病之间的新联系是铁本身可能是病因的间接证据。

下一步是挖掘铁状态标记物和糖尿病之间的关联的现有数据。第一个这样做的研究是1997年在芬兰进行的:在1000名随机选择的斯堪的纳维亚男性中，铁蛋白被认为是血糖代谢失调的一个强有力的预测因子，其危险因素仅次于体重指数。¹¹1999年，研究人员发现，高铁蛋白水平会使男性患糖尿病的几率增加5倍，女性患糖尿病的几率增加近4倍——其程度与肥胖和糖尿病之间的关联相似。¹²五年后，另一项研究发现，铁蛋白水平升高会使患代谢综合征的风险增加大约一倍。代谢综合征通常会导致糖尿病、高血压、肝病和心血管疾病。¹³

克里斯蒂娜·埃勒维克(Christina Ellervik)在2011年对该领域做出了第一个贡献，她进行了一项研究，研究转铁蛋白饱和与糖尿病风险之间的关系。转铁蛋白饱和是一种衡量铁在血液中移动的转铁蛋白上负载的指标。¹⁴埃勒维克发现，在将近35000丹麦人的样本中，转铁蛋白饱和度超过50%会使患糖尿病的风险增加两到三倍。她还发现，当转铁蛋白饱和度大于50%时，死亡率会增加。

2015年，她领导的另一项研究发现，在6000人的样本中，铁蛋白水平最高的20%的人患糖尿病的几率是铁蛋白水平最低的20%的人的4倍。¹⁵随着铁蛋白水平的升高，血糖水平、胰岛素水平和胰岛素敏感性均升高。

“令人难以置信的是，有这么多有前途的文献，而且没有人——没有人——在做临床试验。”

但这里有个问题。所有这些研究都显示了相关性。它们表明两件事往往同时发生。但它们没有告诉我们任何因果关系。要了解因果关系，你需要干预。对于铁元素，你需要降低铁元素的含量，然后观察会发生什么。幸运的是，有一种非常简单和安全的干预措施来降低铁水平，每年进行数百万次的采血，也被称为献血。

1998年发表了第一个使用静脉开窗检查铁和糖尿病关系的研究。¹⁶作者发现，在健康和糖尿病患者中，静脉采血改善了胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。2005年的一项研究发现，定期献血者比非献血者表现出更低的铁储量和更强的胰岛素敏感性。¹⁷2012年，研究人员对糖尿病前期志愿者进行了抽血检查，直到他们的铁蛋白水平显著下降，随后发现他们的胰岛素敏感性显著改善。¹⁸同年，另一组科学家研究了静脉采血对几种代谢综合征的影响，包括葡萄糖代谢。他们发现，6周后，一次静脉采血与血压、空腹血糖、糖化血红蛋白(平均血糖水平的标志)和血液胆固醇的改善有关。¹⁹

对于这一证据有许多需要注意的地方——相关性和因果关系之间的界限仍然不清楚，一些研究使用了相对较小的样本量，而静脉采血除了降低铁含量外，还可能导致其他变化。但总的来说，这些数据支持铁在糖尿病曲折的病理生理学中扮演重要角色的观点。

随着更多公布的数据开始表明铁、心血管疾病和糖尿病之间存在联系，研究人员开始扩大搜索范围。

接下来是癌症。

我自20世纪50年代末以来，人们就知道向实验室动物注射大剂量的铁可能导致恶性肿瘤，但直到20世纪80年代，科学家才开始寻找铁与人类癌症之间的联系。1985年，欧内斯特·格拉夫(Ernest Graf)和约翰·伊顿(John Eton)提出，不同国家结肠癌发病率的差异可以由当地饮食中纤维含量的变化来解释，而纤维含量的变化又会影响铁的吸收。^20.

第二年，理查德·史蒂文斯(Richard Stevens)发现，在2万名中国男性中，铁蛋白水平升高与死于癌症的风险增加三倍有关。²¹两年后，史蒂文斯证明，美国患癌男性的转铁蛋白饱和度和血清铁含量高于未患癌男性。²²1990年，一项针对瑞典献血者的大型研究发现，他们患癌症的可能性比非献血者低20%。²³四年后，一组芬兰研究人员发现，在40000名斯堪的纳维亚人中，高转铁蛋白饱和度使患结肠癌的风险增加三倍，患肺癌的风险增加1.5倍。²⁴

自从格拉夫和伊顿的第一篇论文发表以来，已经发表了大量的研究文章，其中大多数都支持铁和癌症之间的联系——尤其是结肠直肠癌。2001年，一项对33份研究铁与结直肠癌关系的出版物的综述发现，超过75%的出版物支持铁与结直肠癌之间的关系。²⁵2004年的一项研究发现，随着血清铁和转铁蛋白饱和度的升高，死于癌症的风险增加。浓度最高的人死于癌症的可能性是浓度最低的人的两倍。²⁶2008年，另一项研究证实，瑞典献血者患癌症的风险降低了30%。²⁷

还有一些其他的证据支持铁和癌症之间的联系。人一个HFE突变会增加患结肠癌和血癌的风险。²⁸相反，被诊断为乳腺癌、血癌和结肠直肠癌的人患病的可能性是其他人的两倍多HFE杂合子比健康对照组多²⁹

也有一些介入性试验研究铁和癌症之间的关系。第一份报告发表于2007年，由一组日本科学家发表，他们此前发现，通过静脉开刀减少铁元素基本上是丙型肝炎患者肝损伤的标准化标志物。他们假设，静脉切开术也可以降低患这种癌症的风险。结果是显著的——在5年里，只有5.7%的静脉注射组的患者发生了HCC，而对照组的这一比例为17.5%。10年后，结果更加惊人，8.6%的抽血患者发展为HCC，而对照组的这一比例则高达39%。^30.

第二年，达特茅斯大学(Dartmouth)名誉退休教授里奥·扎卡尔斯基(Leo Zacharski)发表了第二项研究，调查了放血术对癌症风险的影响。在一项多中心的随机研究中，最初的目的是观察静脉采血术对血管疾病的影响，铁还原组的患者在4.5年后患癌症的可能性比对照组低35%。在所有确实患上癌症的患者中，在随访期结束时，静脉采血组死于癌症的可能性降低了约60%。³¹

T大脑是一个饥饿的器官。虽然它只占身体质量的2 - 3%，但它燃烧了身体总需氧量的20%。在这么热的新陈代谢过程中，大脑在搅拌氧气时不可避免地会产生更多的自由基。令人惊讶的是，研究表明大脑似乎有少比身体其他组织的抗氧化能力更强，这使得它更容易受到氧化应激的影响。³²正常的细胞能量代谢和活性氧损伤之间的平衡在大脑中可能比身体其他部位更加微妙。这反过来说明了人们对铁的敏感性。

自20世纪20年代以来，人们就知道像阿尔茨海默病和帕金森病这样的神经退行性疾病与大脑中铁沉积增加有关。1924年，巴黎一位名叫让·莱尔米特(Jean Lhermitte)的杰出神经学家率先证明，在帕金森病晚期，大脑的某些区域会因铁含量异常而充血。³³30年后，也就是1953年，一位名叫路易斯·古德曼(Louis Goodman)的内科医生证明，阿尔茨海默病患者的大脑中，铁沉积在与著名的斑块和缠结相同的区域，其水平明显异常。³⁴古德曼的研究在很大程度上被遗忘了几十年，直到1992年的一篇论文复活并证实了他的发现，并引发了新的兴趣。两年后，一项令人兴奋的新技术——核磁共振成像(MRI)被应用于探索铁与在世患者疾病之间的联系，证实了早期的尸检结果，即阿尔茨海默氏症患者的大脑显示出组织铁存在明显的畸变。³⁵

Zacharski确信，铁元素过量是许多正在席卷西方国家的慢性代谢疾病背后的一个巨大的共同支点。

到20世纪90年代中期，有令人信服的证据表明，阿尔茨海默病和帕金森病与大脑中铁代谢的某些失调有关，但没有人知道这种关系是疾病过程的原因还是后果。大约在核磁共振结果发表的同时，一些线索开始慢慢浮出水面。1993年的一篇论文报道，铁促进淀粉样蛋白-b的聚集，淀粉样蛋白-b是老年痴呆症斑块的主要成分。³⁶1997年，研究人员发现，与阿尔茨海默病斑块相关的异常铁具有高度活性，能够自由生成有毒氧自由基。³⁷到2010年，已有研究表明，氧化损伤是与阿尔茨海默病相关的最早可检测到的变化之一，活性铁在该病的最早阶段就存在。^38、392015年，一项为期7年的纵向研究表明，脑脊液铁蛋白水平是认知能力下降和阿尔茨海默氏症发展的有力预测因素。⁴⁰

也许最令人惊讶的是1999年的发现，淀粉样蛋白b的前体是受细胞铁含量的直接控制的——周围铁含量越多，淀粉样蛋白的产生就越多。⁴¹这提出了一种诱人的可能性，即淀粉样斑块实际上可能是一种适应性反应，而不是病因，这一想法间接得到了所有直接以淀粉样蛋白为靶点治疗该病的努力的巨大失败的支持。

总之，这些发现表明，大脑中异常的铁代谢可能是阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的致病因素。如果这是真的，那么我们可能会认为，从基因上来说，铁代谢异常的人比其他人更容易患痴呆症。确实如此。

在21世纪初，人们发现，家族性阿尔茨海默氏症患者更有可能拥有其中之一HFE基因比健康对照组多⁴²另一项研究发现，与对照组相比，这些基因型与疾病的早期发作有关，而且在患有慢性阻塞性肺疾病的人身上，这种影响甚至更强HFE以及ApoE4基因是阿尔茨海默病的主要遗传风险因素。⁴³2004年的一项研究表明HFE已知转铁蛋白基因变异的基因会使患阿尔茨海默病的风险增加5倍。⁴⁴两年后，一组葡萄牙科学家发现HFE变异体也与帕金森氏症的风险增加有关。⁴⁵

那么介入试验呢?对于神经退行性疾病，只有一个。1991年，一组加拿大科学家发表了一项为期两年的对48名阿尔茨海默病患者的铁螯合剂去铁胺的随机试验结果。⁴⁶螯合剂是一类药物，可以结合铁等金属阳离子，隔离它们，并促进它们从体内排出。患者被随机分配接受去铁胺、安慰剂或不治疗。结果令人印象深刻——在两年的时间里，铁的减少将认知衰退的速度降低了一半。

这项研究发表在《柳叶刀》《柳叶刀》是世界上最负盛名的医学杂志之一，但在过去的20多年里，它似乎已经被遗忘了。自那以后，没有一项介入性研究发表，测试铁在阿尔茨海默病中的作用。

我既然如此多的研究似乎表明铁含量与慢性疾病之间存在一致的联系，为什么不做更多的工作来澄清其风险呢?

达特茅斯大学的扎卡尔斯基对我说:“令人难以置信的是，有这么多有前途的文献，却没有人——没有人——在做临床试验。”“如果人们接受挑战，对铁假说进行精心设计、有洞察力的研究，我们就会对这一点有更坚定的理解。想象一下，如果它被证实了呢!”

他对为什么还没有进行更多试验的观点很吸引人，与该领域其他专家的很多观点相一致。不管你信不信，“性感”这个词在很多对话中都出现过——分子生物学和靶向药物是热门话题(也有利可图)，而铁则绝对不是。“也许它不够性感，太passé了，太老套了，”我采访的一位研究人员说。Zacharski在我们的谈话中呼应了这一点，并指出许多现代试验是由制药行业资助的，制药行业热衷于开发下一种价值10亿美元的药物。像国家卫生研究院这样的政府机构可以填补营利性研究行业留下的空白，但公共资助的科学家和其他人一样受制于性别偏见。正如一位资深大学科学家告诉我的那样，“NIH追求时尚。”

Zacharski确信，铁元素过量是许多正在席卷西方国家的慢性代谢疾病背后的一个巨大的共同支点。他认为，即使铁含量略有升高，也会导致自由基形成，进而导致慢性炎症。我们知道，慢性炎症与从心脏病到糖尿病、癌症到阿尔茨海默病的所有疾病都有密切联系。

“如果这个不值得随机试验，”他告诉我，“那我就不知道还有什么值得了。”

在随机试验到来之前，我们在血库见。

克莱顿·道尔顿(Clayton Dalton)是波士顿麻省总医院的急诊住院医师。他曾在美国国家公共广播电台(NPR)发表文章和文章，永旺,《洛杉矶评论》．

主导图像:Liliya Kandrashevich / shutterstock

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