E.吉姆很痛苦，他哭了，“Padmanee说纽约时报在2016年。“不是每次都这样，”吉姆补充道。吉姆·艾利森(Jim Allison)和帕德曼尼·夏尔马(Padmanee Sharma)一起在德克萨斯州休斯顿的MD安德森癌症中心工作，两人于2005年相识，并于2014年结婚。在他们相遇的十年前，艾利森和他的实验室团队有了一项开创性的发现，导致了癌症医学的一场革命。这种炒作是值得的;癌症医生一致认为，艾利森的想法是一个游戏规则的改变者，它现在与手术、放疗和化疗并列成为治疗某些类型癌症的主流选择。
参加一个例子。2004年，22岁的Sharon Belvin被诊断出患有阶段的Melanoma-皮肤癌，这些皮肤癌已经蔓延到她的肺部 - 并且在未来六个月内获得50/50的机会。化疗对她并不适合她，她的前景看起来黯淡。“我从来没有觉得那种痛苦，”她后来召回，“......你迷路了，我的意思是你失去了，你绝对失控，失去了。”所有其他选择疲惫不堪，她签署了一个基于Allison的想法的新药物的实验临床试验。在三个月内只有四个注射，她的左肺肿瘤缩小超过60％。在接下来的几个月里，她的肿瘤保持萎缩，最终，经过两年半的生活，在愤怒的恐惧中，她被告知她处于缓解 - 她的癌症中不能再被发现。治疗不适合每个人，但是，艾莉森说，“我们要治愈某些类型的癌症。我们现在在它拍摄了。“
莎伦·贝尔文(Sharon Belvin)康复后，是艾莉森见到的第一个病人。她的父母和丈夫也在那里——每个人都在哭泣。贝尔文紧紧地拥抱着艾莉森。“无法用语言来形容那种感觉，”她说，“……当你让一个人重获新生是什么感觉。”《塔木德法典》和《可兰经》都教导说，当一个人拯救了一条生命，就好像他们拯救了整个世界。大约在他们认识两年后，贝尔文给艾莉森寄了一张她第一个孩子的照片，几年后，她又给他寄了一张她第二个孩子的照片。
不仅仅是一次性成功，这项主要的新药已经挽救了或延长了数千个生命。但它不是来自任何尝试治疗特定类型的癌症，或任何疾病的疾病。相反，我们欠了兴趣驱动的研究 - 用细胞和分子滋补滋补免疫系统如何工作，我们只是刚刚开始了解其潜在的利益。
曾被认为对我们的身体的防御是看不见的。As cancer is rarely caused by a germ and is rather an abnormal expansion of our body’s own cells, there tends not to be anything as obvious as a molecule from a virus, bacteria, or fungus to mark out a cell as cancerous, and for a long time a view was widely held that cancer displayed nothing to the immune system that it could recognize as alien. As long ago as 1943, the first evidence that the immune system can respond to cancer (the type not caused by a virus) was published,1但是这个想法仍然存在争议三十年。这是因为在有问题的实验中观察到的免疫反应可能不是由动物受试者中的肿瘤引起的，而是通过用于诱导肿瘤的化学品。最终，几种证据确定了我们的免疫系统可以并确实对抗癌症：发现免疫细胞渗透肿瘤，并且当实验室中分离时，这些细胞可以杀死肿瘤细胞。此外，发现缺乏适当的免疫系统的小鼠特别易于癌症。2
比利时科学家蒂埃里·布恩(Thierry Boon)等人的工作明确表明，使细胞发生癌变的基因和表观遗传变化足以被免疫系统检测到。3.Boon鉴定了在癌细胞中改变的蛋白质的片段，其可以通过T细胞（这是一种白细胞）以前没有在体内检测。这种发现的含义是，寻求侵袭细菌，免疫系统有助于维持我们自己的身体细胞的完整性，筛查可能在细胞分裂时产生的有害基因突变。
CTLA-4所做的似乎与预期完全相反。
所有的免疫反应都是多层次的，我们身体对癌症的防御也不例外。和T细胞一样，被称为自然杀伤细胞的白细胞也能够对抗癌症。和T细胞一样，它们通过向癌细胞发送一袋有毒蛋白质来实现这一点，但它们有不同的策略来检测细胞何时变成癌细胞，其中之一是识别正常情况下在健康细胞上找不到的蛋白质分子，而癌细胞有时会在它们的表面发现这些蛋白质分子——所谓的“应激诱导蛋白”。(尽管如此，我们的免疫系统很可能不如流感病毒那样容易识别癌症，尽管这很难证实。)
这一发现，我们的免疫系统可以对抗癌症又促成了我们可以通过利用或提高我们的免疫反应更有效地应对疾病的可能性。事实上，这种类型的治疗，通常被称为免疫疗法，有着悠久的历史。开展之前以及甚至被称为T细胞或自然杀伤细胞有关，由威廉·科利一系列证据充分的实验，经过19世纪90年代进行的，往往归功于免疫疗法的诞生。科莱，在纪念医院，纽约一名外科医生，发现有颈部癌症患者开始好转时，她得了严重的皮肤感染。然后，他发掘出47类似的案件中，促使他到系统测试与热灭活的混合物故意接种与否细菌被称为“Coley毒素” -could帮助癌症患者的医学文献。在之前机构审查委员会一个时代，一个29岁的外科医生可以根据直觉本质进行人体试验。
一个世纪之后，我们会看到，艾莉森需要非常不同地接近人类试验。
虽然Coley的毒素在一些患者中取得了成功，但该方法的总体效率不一致，特别是当其他医生试图复制它时，因为混合物本身变化。医疗机构从未接受过COLEY的方法，并解释了他的成功，因为缩小到初始误诊。究竟使用的Coley不再清楚，并且慈善癌症研究英国的结论是，科学证据并没有表明Coley的毒素可以治疗或预防癌症。尽管如此，Coley试图生活的东西。癌症研究员Steven Rosenberg发现细胞因子 - 蛋白质在细胞信号传导中重要 - 促进免疫反应有时可以帮助人们抗击癌症，尽管这是细胞因子在各种过程中开关，所以正在进行各种过程和免疫活动的风暴可以有毒，偶尔致命。因此，如果有一个词封装每个人的想法，即在利用免疫系统对抗癌症时最重要的是什么，它是精确为了理解Allison的成功，最重要的是，为了只促进针对患者癌症的免疫细胞的精确集合。
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虽然科学家们一致认为，开启正确的免疫细胞组很重要，但困难在于如何做到这一点。精确控制免疫反应的一种方法是使用抗体——我们所知道的最精确的生物制剂。抗体是我们免疫系统的自然组成部分，在我们的血液中循环，它们的作用是锁定细菌或受感染的细胞，直接使它们丧失能力或将其标记为毁灭。可以产生抗体来锁定几乎任何东西。艾利森的突破性想法是以一种与以往使用抗体截然不同的方式使用抗体。
他的出发点是免疫反应结束的过程。当T细胞最初发现一个被感染的或癌变的细胞时，它们就会繁殖。几天后，几百个T细胞可以变成数百万个，免疫细胞的一小部分有合适的受体来识别病变细胞。但扩大免疫细胞明显不能永远继续下去,过了一会儿,在一个正常的免疫反应,T细胞和其他免疫细胞,必须关掉,这样免疫反应结束,系统返回到正常的休息状态,通常在威胁被清除。艾利森认为，也许通过停止这种“关闭”信号，免疫细胞可以被释放出来，更有效、更持久地攻击癌细胞。基于抗体可以用来阻止蛋白质活动的想法，他的想法是找到一种方法来阻止受体蛋白质的活动，而受体蛋白质通常会阻止免疫细胞的活动。
这是一种范式转变的原因是，当其他人在寻求转变的方法时在针对癌症的免疫应答，Allison的想法是切换一些东西离开：“释放，而不是线束......反肿瘤反应，”当他把它放了“。这种方法的最大优点是它的精度：只有那些已切换到攻击会反过来有自己的刹车把对肿瘤细胞，所以只有这些细胞，而不是在身体的每一个免疫细胞，将通过干预来释放。这种方法被称为免疫检查点治疗。
艾利森从来没有开始研究癌症——“根本不是那样的，”他说——他开始了解T细胞是如何工作的。但癌症一直困扰着他，因为他的母亲、两个叔叔和后来的弟弟都死于癌症，他亲眼目睹了放疗和化疗可能带来的毁灭性副作用。他很早就从学校毕业，16岁就开始上大学，那时他就知道自己想成为一名科学家。当时，人们刚刚发现T细胞是一种特定类型的白细胞。正是通过研究T细胞表面各种受体蛋白的作用，艾莉森和其他人偶然发现了T细胞的刹车系统。
人们常常说，千里之行始于足下。但是，在精确定位对任何科学思想旅程的第一步，因为每一个新的想法在它之前的想法内置尤其是很难。佳佳的发现也不例外。该免疫学家查尔斯詹韦意识到的东西的存在是从来没有在你的身体之前，不能作为免疫反应的唯一触发;必须需要第二信号。对于詹韦这是细菌的检测;对于免疫学家波利·马茨杰，它的一些危险的检测。诺贝尔奖获得者拉尔夫斯坦曼发现树突细胞是在检测细菌特别好。当他们这样做，他们发信号给T细胞胚芽存在-提供所需的第二信号脚踏启动的免疫反应，通过在其表面上显示所谓的共刺激蛋白质。对树突状细胞，这些蛋白质装配到受体蛋白的T细胞的表面上像在锁中的钥匙，基本上解锁T细胞的潜力。 It’s here that Allison’s journey can be said to have begun: with the identification of a second receptor protein on the surface of T cells that was uncannily similar—about 30 percent identical—to the one “unlocked” by co-stimulatory proteins, but whose role in our immune system remained a mystery.
神秘的受体已经给出了一种特别麻烦的名称：细胞毒性T淋巴细胞相关分子4，或CTLA-4，以仅仅是在T细胞上鉴定的一系列分子中的第四个。(It is also the registration number of Allison’s Porsche. Presumably there’s far less of a demand for the number plate “CTLA4” than there is for, say, his first name “Jim.”) Not that Allison discovered CTLA-4 himself: It was identified in 1987 in Pierre Golstein’s lab in Marseilles, as part of his lab’s mission at that time to discover which genes are active exclusively in T cells and no other white blood cells. Golstein didn’t pursue his discovery of CTLA-4 and uncover its role. He simply showed that it was present at the surface of T cells switched on to participate in an immune response—whereas it was not present on T cells that were resting, simply waiting for signs of trouble. This indicated that the molecule was somehow important only once an immune response had got going. Not much to go on, but intriguing.
关掉免疫反应对健康的关键是对切换的。
旨在揭示体内CTLA-4的实验结果首先是符合预期的：蛋白受体有助于刺激T细胞。这是，毕竟，非常类似于另一个刺激受体，并且这种冗余内置到免疫系统，有许多不同的分子和细胞有重叠的任务，大概是为了帮助系统是健壮的：这种冗余保证，如果胚芽were to interfere with any one component, there’s a good chance that its function can anyway be performed by another component. But in 1994, Jeff Bluestone and his research team at the University of Chicago—urged on by Bruce Springsteen’s music, which was playing in the lab—stumbled across the fact that what CTLA-4 seemed to do was the complete opposite to what was expected.
当时，Bluestone的团队已经制造出一种抗体来阻断CTLA-4受体，这使他们能够测试如果CTLA-4失去功能，T细胞会发生什么。他的实验室的首要任务是找到阻止免疫反应的方法，以帮助解决器官移植或自身免疫疾病的问题。和其他人一样，Bluestone认为CTLA-4很可能是一种刺激性受体——一种on-signal——通过阻断它，免疫系统的效果会降低。
他说，他永远不会忘记学生Teresa Walunas走进他的办公室，向他展示结果的那一天:用抗体阻断CTLA-4导致T细胞的反应更多，而不是更少。4.如果阻断CTLA-4导致更强的反应，那么CTLA-4通常必须传递一个关闭信号，而不是一个刺激信号。因为这一结果与主流观点截然相反，所以发现它并不像发现了什么。据蓝石回忆，他的反应更像是:“哎呀，也许这是一个离分子的东西，但这很难证明。那任何人。”
Bluestone的两个朋友最近帮助建立了一个叫做新的科学期刊免疫，所以他在那里发表了他的发现。当时，斯劳恩斯担心他的工作可能很难找到新的日记没有起飞，但他不需要担心。它很快成为世界上最受欢迎的免疫系统的最佳期刊之一。
然后，艾莉森在加州大学伯克利癌症研究实验室主任 - 在1989年举办了他自己的博士学位。学生Matthew“Max”KRUMMEL具有同样的问题：找出CTLA-4的表现。艾莉森没有一个他想测试的特定想法;随着KRUMMEL放置它，它是好奇心驱动而不是假设驱动的科学。最初没有意识到Bluestone的实验室所取代，Krummel也使抗体锁定在CTLA-4上，因此他也可以测试CTLA-4被阻断时对免疫应答发生的情况。当时的抗体并不是那么容易 - 现在更容易 - 它需要kreumel四年来击中工作的食谱。一旦他在手中进行了抗体，使用它的实验就会产生与蓝酮的实验相同的结果：阻断CTLA-4可以提高免疫反应，这与CTLA-4通常向T细胞提供关断信号的想法一致。5.
尽管蓝石和艾利森的实验室都得出了同样的结论，但他们的发现仍有争议。在某种程度上，这是因为粘附在CTLA-4上的抗体可能会阻止该受体的工作，但从原则上讲，它也可能做相反的事情，并触发该受体，而阻断关闭信号将提供与触发刺激信号相同的结果。当发现缺乏CTLA-4基因改造的小鼠因免疫细胞大量扩张、超过动物身体、产生毒性炎症而在很小的年龄就死亡时，争议得到了解决。6,7.这显然表明，CTLA-4对切断免疫应答的重要性是至关重要的 - 并且还确定关闭免疫反应的影响与将其切换一样对健康至关重要。
接下来，KRUMMEL生产大量他的抗体，以便在不同类型的免疫应答中测试阻断CTLA-4的效果。但证明了决定性并导致了医学突破的特殊实验是KRUMMEL没有时间做自己的实验。KRUMMEL正忙着测试如何阻断CTLA-4对来自细菌的蛋白质的影响，因此艾莉森要求新的抵达他的实验室Dana Leach，以测试阻断CTLA-4如何影响对肿瘤的免疫应答。
利奇注射抗体与肠癌小鼠。佳佳希望通过阻断T细胞的关断信号，在结肠肿瘤可能会更有效地被免疫系统攻击，他们的成长可能放缓。结果甚至比他所希望的。“当达娜利奇...给我的初始数据，我感到震惊和惊讶，”佳佳后来回忆说。在所有的动物治疗，肿瘤已经完全消退。8.在1994年的圣诞假期，他们重复了实验盲目的实验，以便分析小鼠的人不会知道哪些动物已经过了治疗。Leach设置实验，去看他的女朋友为假日季节，并艾莉森自己测量了肿瘤。起初，肿瘤的大小保持相同。然后，经过两周 - “仿佛通过魔术” - 肿瘤只开始在一组小鼠中归因。一点后，他们完全消失了。当然，那群小鼠是接受治疗的。“综合分子可能导致完全肿瘤回归令人惊讶的事实，”艾里桑说。
当一种新的抗癌药物面临危险时，很多交易都是伴随着科学而进行的。
在接下来的15年里，艾利森的团队和其他人发现，阻断CTLA-4可以帮助治疗老鼠体内的许多不同类型的癌症。这对老鼠来说是个好消息，但下一步是在人类身上进行测试。事后看来，这很难让人相信，但当艾利森与公司和资助机构接触时，他遇到了巨大的阻力。当时，许多医生、学者和工业科学家对利用免疫系统对抗癌症深表怀疑，因为之前的许多尝试，例如使用细胞因子或树突状细胞疫苗，基本上都失败了，并导致了复杂的副作用。“我的一些非常有名的朋友，”艾莉森回忆说，“如果他们想在公共场合侮辱我，他们会说吉姆是肿瘤免疫学家，然后窃笑。”
艾莉森需要大约两年，可以让公司对他的想法感兴趣。最终，在科罗拉多州一家生物技术公司Nexstar的Imagogard Alan Korman开始在许多来自Allison大学的想法之后抵御人CTLA-4的抗体。Nexstar将这个想法归结为另一家公司，该公司在新泽西州的新泽西州，他最近收购了专门生产了可以安全地用于人类的抗体的新泽西州的新泽西州。所有这些都导致了一个名为MDX-010的抗体 - 其中allison和其他人可以在临床试验中使用。这一过程在1890年代，威廉科利的进一步没有进一步，他只是对没有延迟的患者的想法。
在第一个小试验中，MDX-010在一小部分患者中进行了持久的反应，但导致其他患者的不良副作用。较大的试验给出了混合结果。帮助拯救药物被丢弃的是什么时候，当认为癌症治疗成功的标准发生了更好的时间更好。这并不是说规则只是为了让药物看起来更好。相反，精明的临床医生意识到在某些情况下，根据现有规则，即使患者实际受益，这种新药也会被视为失败。
原因是癌症药物的成功已经定义了化疗。这些药剂通常直接杀死癌细胞，如果治疗成功，人的肿瘤会在几周内变小。对于使用抗体来阻止CTLA-4的试验 - 释放免疫系统的力量 - 可能起初可能发生。肿瘤的测量有时会表明其大小增加，正式表明治疗失败了。但这些数字撒了谎。后来，大概是在免疫系统得到足够的时间才能进行，肿瘤可能会缩小。我们现在知道肿瘤可能最初在治疗后可能会变得更大 - 因为免疫细胞进入肿瘤导致它膨胀 - 这实际上是患者的好消息。9.
对于利用免疫系统的药物，世界卫生组织(World Health Organization)的癌症试验成功标准必须改变。这些规则——现在被称为免疫相关反应标准——包括延长治疗生效的时间。最初肿瘤大小的增加被认为是肿瘤耀斑，而不一定是治疗失败的标志。这些变化改变了一种挽救生命的抗癌药物的命运，并说明了制药业和监管机构之间关系的复杂性;他们必须合作，也必须独立，来审查新药。
当它们的临时数据表明使用它们的抗体阻断CTLA-4并不优于化疗时，药物巨型辉瑞的辉煌率下降了这个想法，但是MEDAREX坚持不懈。辉瑞公司可能刚刚做出决定;患者整体存活的改善可能在后面变得明显。无论如何，PFizer将其抗体的权利销售给另一家公司Medimmune，由Astrazeneca拥有。一旦这种类型的治疗成功变得清晰，辉瑞公司会改变主意，并同意在2016年将高达2.5亿美元的小型生物技术公司支付，以再次拥有能够阻止CTLA-4的抗体的所有权。另一方面，奖励他们的坚持不懈。2009年，基于纽约的布里斯托尔 - 迈尔斯Squibb购买了Medarex以上超过20亿美元，主要用于封闭CTLA-4的抗体。当时，临床试验仍在评估抗体;它没有被证明工作，但显然值得20亿美元赌注。不用说，当新的癌症药物处于危险时，许多交易伴随着科学。
由Bristol-Myers Squibb收购Medarex后不久，由于新的免疫相关响应标准，已被证明阻止CTLA-4工作。在黑色素瘤患者的决定性试验中，将整体存活作为评价的主要标准，而不是其他措施的主要标准，例如肿瘤大小的变化。对于这项试验中的所有患者，他们的癌症已经从皮肤传播到身体的其他地方，预期寿命短。结果，2010年6月5日宣布于芝加哥的年度癌症会议上以上30,000多名代表，并同时发表在盛名新英格兰医学杂志那10.结果显示，患者的平均生存期从约六至10个月上升，当他们与封锁CTLA-4抗体治疗。这是一个空前的结果：没有以前的临床试验曾透露任何东西能够增加这种晚期黑色素瘤患者的平均寿命的。更令人称奇的是，一些患者享有长期受益。超过20％居住两年以上。其中有些早谁收到的药物对有自存活超过10年。11.Sharon Belvin是一个。
2011年3月，美国食品和药物管理局批准了这种新药，那时它已经有了一个通用药物名称ipilimumab(并不一定比MDX-010有很大的改进)和品牌名称Yervoy。据预测，美国每年6.8万名黑色素瘤患者中有15%将接受Yervoy治疗。一疗程四剂的初始成本超过8万美元，预计2015年该药物的全球销售额将达到20亿美元。事实证明，这种炒作几乎是有道理的:《Yervoy》在2015年的实际销售额为11亿美元。毫不奇怪，开发利用免疫系统的药物已成为整个制药业发展最快的领域。
丹尼尔·m·戴维斯(Daniel M. Davis)是英国曼彻斯特大学的免疫学教授兼容性基因：对我们身体的抵抗疾病，吸引别人，并定义我们自己。
转载许可美丽的治疗：免疫学的革命以及它对您的健康意义的意义由芝加哥大学出版社发表的Daniel M. Davis。©2018由Daniel M. Davis。版权所有。
参考文献
1.毛，L.，C3H小鼠的皮内免疫，患有同一线动物的肉瘤。癌症研究3.，326-333（1943）。
2.Shankaran, V。等等。IFNGAMMA和淋巴细胞预防原发性肿瘤发育和形状肿瘤免疫原性。自然410.，1107-1111（2001）。
3.T淋巴细胞识别的肿瘤抗原:在癌症免疫治疗的核心。自然评论癌症14.，135-146（2014）。
4.T.L Walunas,等等。CTLA-4可作为T细胞活化的负调控因子。免疫1，405-413（1994）。
5.CD28和CTLA-4对T细胞对刺激的反应有相反的影响。实验医学杂志182，459-465（1995）。
6.Tivol弹性轴,等等。CTLA-4的缺失会导致大量淋巴细胞增殖和致命的多器官组织破坏，揭示了CTLA-4的关键负调控作用。免疫3., 541 - 547(1995)。
7. Waterhouse，P.，等等。Ctla-4缺陷小鼠早期致死的淋巴增生性疾病。科学270.，985-988（1995）。
8.CTLA-4阻断剂对抗肿瘤免疫的增强作用。科学271.，1734-1736（1996）。
9. HOOS，A.从CTLA4到PD1到下一代的免疫肿瘤药物的发展。《自然评论》药物发现15., 235 - 247(2016)。
10. HODI，F.S.，等等。改善了在转移性黑素瘤患者的IPILIMIMAB的存活。新英格兰医学杂志363.，711-723（2010）。
11. Schadendorf，D.，等等。对ipilimumab用于不可切除或转移性黑色素瘤的II期和III期试验的长期生存数据进行汇总分析。临床肿瘤学杂志33., 1889 - 1894(2015)。
