一个N 86岁的病人达到了可怕的脚伤。1鉴于他的慢性未经治疗的2型糖尿病，它严重感染 - 不是一个惊喜。令人惊讶的是，梅洛涅姆，广泛的抗生素和万古霉素，称为最后手段的抗生素，绝对没有影响。
医生们知道出事了。但是，即使期待最坏的结果，测试结果也让他们吃惊。这名男子的脚感染了三种不同的细菌:金黄色葡萄球菌，鲍曼不动杆菌， 和Acinetobacter Lwoffii.．每个都是多种耐药性的。位于巴西的医院根本没有资源处理这种情况。患者被转移到较大的医院，但足够的损坏已经在他的脚上已经完成了截肢。
这个真实的故事，2012年报道，是众多人之一。华盛顿州的57岁女性，D.C.其心力衰竭是由青霉素抗性细菌引起的。2还有一位在隔离期间死亡的女性，她被内华达一家医院收治，因为感染对医院能获得的所有抗生素都产生了耐药性。3.
据估计，每年有200万美国人感染耐抗生素微生物，其中约2.3万人死亡。4人类已知自文文明曙光以前的杀灭细菌。那么为什么杀死患者的细菌抵抗现代科学的综合努力？
T他在1867年由英国外科医生约瑟夫斯特制造抗生素治疗的第一步。5李斯特注意到，他的许多外科病人需要截肢或在手术后不久死亡。许多人认为这是由于“瘴气”(有毒的、“坏”的空气)或氧气对开放性伤口的影响。
Lister有不同的理论。他一直在关注法国微生物学家路易斯·巴斯德的研究，巴斯德的研究表明食物的腐烂不是由于氧气，而是由于微小的微生物。李斯特假设这些相同的生物体是他的病人可怕的结果的原因。巴斯德给出了避免这种结果的三种选择:过滤掉生物体，将它们煮死，或者用化学物质杀死它们。可以立即排除前两个选择，但第三个选择很有趣。
有没有可能制造出一种化学魔弹，能杀死细菌却不能杀死人体细胞?
最近听说过杂交或煤焦油馏分的人士，是一位好奇的和学术科学家，防止铁路腐烂。旨在归咎于这些同样麻烦的微生物，他决定尝试煤焦油馏分，碳酸的组成部分，以治疗他的患者的伤口。初始结果醒目：患有复合骨折的患者，几乎普遍需要截肢，现在能够用肢体完整地完全回收。
李斯特发现的是第一种医用抗菌素——而不是抗生素。石炭酸对人类也是有毒的，所以只能少量地用于伤口。多产、才华横溢的德国科学家保罗·埃利希(Paul Ehrlich)想做得更好。他迷上了一个古老的民间故事Freischütz，一个射手和魔鬼做了一个交易，得到六颗魔法子弹，可以击中目标，避开一切可能妨碍他的东西。有没有可能制造出一种化学魔弹，能杀死细菌却不能杀死人体细胞?
Ehrlich的背景是组织学，特别是在显微镜下观察的染色样品。Ehrlich发现某些染料分子会染色一些细胞，而不是其他细胞，寻求像神话般的魔术子弹一样的目标。Ehrlich理论右染料分子可能能够实现他对选择性抗生素的梦想。
最后，在1909年，Ehrlich的想法是在滨鲨胺中实现的，这是一种能够在不杀死患者的情况下杀死梅毒细菌的基于砷的染料。然而，砷胺仅对梅毒有效。德国Congolomerate的拜耳部门的研究人员Ig Farben，想知道这种相同的方法是否可能导致抗生素更广泛使用。Chemither Josef Klarer和Fritz Miestzsch合成了数千名在Gerhard Domagk的受感染的实验室小鼠测试的染料。经过无数的故障后，一份染料，Prontosil，成功，递送了第一个真正多功能的抗生素。
虽然拜耳团队认为Ehrlich的染料假设是Prontosil的有效性的原因，随后的研究表明它与其染色细胞的能力无关。
那么是什么让抗生素奏效呢?
我T相对容易找到新的抗菌剂，这可以杀死皮肤的微生物和组织表面。但防腐剂可以制作可怕的抗生素：破坏细菌细胞的必要部分的化学物质通常会破坏人体细胞的相同部分。幸运的是，有时人类没有发现细菌零件，或者如果是，他们是非常不同的。这是抗生素功能的关键：利用细菌与人类细胞相似而没有相同的事实。
在第一个抗生素被发现后的大约一个世纪里，我们发现了一个小型的细菌特异性特征库。6例如，磺胺类抗生素针对的是人类体内不存在的一部分细菌。像维生素B9这样的叶酸对所有生物体的DNA合成都是必不可少的。人类通过食用水果和蔬菜获得它们，但细菌必须通过与人类细胞无关的过程从头开始制造它们。与其他磺胺类药物一样，磺胺会在一个过程的一个途径中堵塞一个酶，阻止细菌DNA合成，但对人体代谢没有影响。
1928年由亚历山大·弗莱明偶然发现的青霉素和其他β -内酰胺抗生素(如美罗培南)也针对人体细胞中不存在的部分细菌:细胞壁。细菌细胞很像塞满肉的烤肉，被屠夫的麻线粘在一起。当细胞壁被移除时，细菌细胞就会爆炸。
细菌构建他们的细胞墙很多，就像人们如何建造围栏。在提出一些栅栏柱后，水平支撑和板附有相当于指甲枪。青霉素确实是堵塞细菌的指甲枪，防止其细胞壁中的任何柱子连接。另一方面，糖肽抗生素如万古霉素，围绕细胞壁的围栏缠绕，如厚厚的防弹毯。指甲枪仍然有效，但没有一个指甲可以进入围栏帖子。
这些都是理想的情况。其他主要种类的抗生素针对的是细菌生命中与人类细胞机制更相似的部分，但仍有足够的差异使它们能够被靶向。这些差异是非常微妙的，因为主动使用抗生素和抗菌素之间的界限很微妙。
例如，许多药物以蛋白质的制造为目标。抗生素可以阻止紧密缠绕的DNA被解开和解读，阻碍RNA转录过程，或者关闭将分子RNA转化为蛋白质的分子工厂。在每种情况下，人类细胞中相同的过程是由不同形状的酶完成的，它们没有抗生素发挥作用所需的相同把手。然而，如果它们真的这样做了，那将是一个问题，因为停止任何这些活动对人类细胞和细菌都是致命的。
T这就是犯罪的一面。还有一种防御:细菌有反击的倾向。一种简单的防御方法是在抗生素造成任何伤害之前就把它们踢出去。就像污水泵不断地从地下室排水以防止洪水一样，细菌外排泵不断地清除抗生素以防止它们发挥作用。一个外排泵可能通过识别和去除几种不同的抗生素产生多药耐药，使其成为一个难以处理的耐药机制。
细菌还可以使新的蛋白质在行动之前打破开放和解除武装抗生素。也许该策略最着名的例子是青霉素酶的细菌制造，一种新的酶，其唯一功能是在它可以在制造细胞壁的机器上漱口时打开弹簧加载的青霉素分子。这些类型的蛋白质对一种抗生素具有非常特异性，并且通常不会赋予其他类。我们能够击败这种阻力机制的一种方式是将原始抗生素与新酶一起包装。
化学物质破坏细菌细胞的一个重要部分，通常也会破坏人类细胞的相同部分。
另一种防御细菌是制备蛋白质，使抗生素具有分子直接刺激，防止它们抓住其目标并使它们的无助旁观者。这些酶通过将称为磷酸盐，乙酰基，核苷酰基，糖基，羟基酯或羟基的抗生素的关键部分附着，阻挡它们与它们应该禁用的部分相互作用来加工。这些酶通常为一个抗生素家族的成员选择性，因此，再次，交叉抵抗往往不是问题。
也许耐药性细菌最明显和最令人困惑的方法是简单地改变抗生素的目标，以至于它不再识别它。这种抗阻方法很常见，有很多方法可以完成。例如，仅仅将细胞壁柱的末端从氨基酸d-丙氨酸改变为d-乳酸，一个非常小的调整，就会使像万古霉素这样的氨基糖苷类抗生素完全无效。一旦目标改变了，就不可能再用同样的魔法子弹击中它了。
原则上，应对这种阻力的方法就是找到一颗新的灵丹妙药。但许多抗生素来自微生物本身，生存之战迫使一个物种制造武器来击败竞争对手。这些微生物制造抗生素的方式通常不是很灵活:它们非常擅长制造特定的钥匙，但如果它不能进入目标的锁定，就很难调整它。我们还发现了许多显而易见的来自大自然的抗生素，而且唾手可得的果实也快用完了。我们今天使用的广谱抗生素中，除了一种(头孢他林)以外，其他都是在十多年前发现的，其中近一半是在1950年至1960年的“黄金时代”发现的。7
还有许多其他方法。一种吸引很多关注的人是追求神秘的抗生素，这涉及强迫细菌来制作它们通常不制作的分子。8这种方法是否有效，目前尚无定论。今天，我们最好的选择往往是求助于有机化学，它为我们提供了精美的工具，以其他方式无法想象的方式调整分子。9利奈唑胺是一种阻止核糖体为新蛋白质奠定基础的抗生素，是人类利用有机化学技术从零开始发明的。我们也可以用有机化学来调整我们在自然界中发现的抗生素。例如，tetrphase公司正在努力调整四环素，以适应各种耐药细菌锁。
我们不能做的一件事就是放弃，因为细菌永远不会。制药公司已经花费了数十亿美元寻找新的抗生素，尽管许多人在一无所获之后放弃了。10.这是危险的。我们需要了解搜索将缓慢而困难。我已经花了我的职业生涯设计了更好的有机化学工具，用于更快地制作抗生素等分子，但即使通过这些新发明，该过程并不容易。抗生素抵抗是一种武器种族，人类开始落后。除非我们想丢失，否则我们现在需要做更多。我们所有的生活都取决于它。
Julian G. West是加利福尼亚州帕萨迪纳的化学家和作家。他目前是加州理工学院的博士后研究员。跟着他在推特上@pushingarrows.．
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