B在mrsa -甲氧西林耐药之前金黄色葡萄球菌——已经成为家喻户晓的词，诺贝尔奖得主乔舒亚·莱德伯格在杂志中写道科学“人类和微生物的未来很可能会以悬疑惊悚片的形式展开。我们的机智对战他们的基因。“十三年后，它是“他们的基因”，似乎是胜出。仅在美国，约200万人，每年耐药菌感染吃亏;根据最近的美国疾病控制和预防中心（CDC）的报告，关于他们的23000死亡。
虽然微生物已经破解了我们几乎所有的密码——围绕着一种又一种药物快速进化——但它们的许多密码还没有完全破解。科学家们对细菌产生耐药性的分子魔法有了越来越多的了解，但他们还没有绕过它。与此同时，医生和病人被迫用一些可以追溯到麦饭石时代的替代方法来对抗这些耐药感染(想想用有毒化学物质和手术切除整个器官来阻止细菌感染)。甚至这些解决方案也失败了。
十年前，专家们担心我们的最终回归抗生素时代的药物，当常见的细菌感染是生死攸关的东西时。今天，科学家们说回归现在在我们身上。“我们正处于医疗灾难的边缘，”托马斯·斯科拉姆博士在2012年新闻稿中表示，当时他是美国传染病学会的总裁。
如果我们可以观察到通过高功率显微镜的镜头的边缘，我们会看到最新一轮的分子代码的战争，即人类和微生物已经占用了同一行星。但是，虽然我们可能会失去战斗，但我们仍然可以赢得战争。我们最新的SALVO是一个聪明的Salvo，利用称为CRISPR的遗传密码被塞进细菌自身的基因组。
一个据迄今为止，Ntibiotics是我们人类在这场比赛中获得的最大武器。他们中的大多数通过干扰产生蛋白质和其他对细菌至关重要的分子的蛋白质 - 用于其功能，代谢或复制 - 但在人体细胞中没有发挥作用。例如，青霉素阻碍了肽聚糖的交联，细菌用于构建其细胞壁的聚合物。当肽聚糖单位不能将单位联系在一起时，细菌最终会造成非常脆弱的墙壁，这很容易打开，导致死亡。这是一个整洁的伎俩，因为人体不需要肽聚糖来发挥作用，因此抗生素可以杀死微生物而不会杀死我们。环丙沙星，一种用于将所有东西从泌尿道感染治疗到炭疽的抗生素，阻断了使细菌DNA能够根据需要进行细菌DNA的酶。
但细菌是生存的专家。当细菌受到压力时，例如当它暴露于抗生素药物时，它会抓住它可以从外部环境中抓住的任何遗传物质。它主要通过拾起质粒DNA自主进行DNA分子只能携带几个基因，从其他细菌，包括那些完全不同的物种，甚至那些已经死了。该过程被称为基因水平转移，通过发生细菌的细胞壁，比人类的进化，它经过多代逐渐发生快得多。它使细菌获得全基因在一个交换，并传递给它的邻居以非凡的速度和效率的基因。在人类微生物战争，水平基因转移是盟国之间的情报共享的等价物。细菌交换秘密代码，他们通过它来推翻我们。
“在恶劣的条件下，他们开始引入任何基因，他们可以找到到他们的希望，这些基因的人会给他们的优势染色体，”卢西亚诺Marraffini，在洛克菲勒大学在曼哈顿东边的微生物学家说。
细菌交换秘密代码，他们通过它来推翻我们。
事实证明，当他们浪费给美国人类时，细菌也在对抗另一种战斗，对抗患有噬菌体的病毒 - 或噬菌体的噬菌体，否则会对他们造成浪费。当他们挑战我们的免疫力时，他们与自己的神秘和强大的免疫系统争夺噬菌体。
当北卡罗来纳州立大学的食品科学家Rodolphe Barrangou Rodolphe Barrangou仍然是一个芝加哥大学的研究生，使得CrispRup代码服务的目的是第一次重大突破。本文解释说，CRISPR，它代表集群定期间隙的短语重复，是他们用于打击噬菌体的许多细菌种类的独特基因组特征。科学家已经确定了一些细菌具有长延伸的重复DNA序列，但没有证据这些序列所服务的目的。
Barrangou表明，每一次细菌被噬菌体病毒入侵，他们声称病毒DNA的一个片断，并将其纳入自己的基因组。但他们不粘，病毒DNA随便找个地方;他们掖入CRISPR序列，从而使回文重复序列与非重复噬菌体DNA的“间隔物”穿插。所述间隔区序列然后作为过去的噬菌体感染的存储器中，作为细菌的免疫系统基本上运作。当细菌被同一种病毒再次进攻，它们匹配侵略者DNA的间隔DNA。这种识别然后设置在运动的分子机最终撕裂噬菌体病毒撕成碎片。
马椰菜，当时是谁在研究孢子形成芽孢杆菌炭疽病(这种引起炭疽热的细菌形成坚韧的保护性孢子的过程，使它们能够存活几十年)被Barrangou的发现所吸引。他在业余时间开始研究这一现象，研究CRISPR系统葡萄球菌表皮．
他花了大约一年的时间才有了自己的发现，这一发现对抗生素耐药性具有重大意义。事实证明，并非所有CRISPR序列都含有噬菌体DNA。其中一些，实际上是很多，含有来自其他细菌的质粒DNA。这意味着CRISPR破坏系统对所有形式的外来dna都起作用——它吸收来自病毒和其他细菌的基因片段。对噬菌体或细菌质粒的阳性鉴定将摧毁其中任何一个，以及它所携带的基因。
每一次细菌被噬菌体病毒入侵，他们声称病毒DNA的一个片断，并将其纳入自己的基因组。
马拉菲尼想知道，如果CRISPR将一些有益基因纳入它的“寻找和摧毁”列表，即使是意外，会发生什么。那么它会检测并消除携带这些基因的质粒吗?它将阻止细菌将抗生素抗性基因整合到基因组中并将其传递给后代，这将不利于细菌自身的最大利益，但就像任何其他系统一样，CRISPR编码可能会有一个小故障。
为了检验这一假设，Marraffini注入鼠标有两个不同版本的肺炎球菌，细菌引起肺炎。在第一次注射包含肺炎球菌的活但无毒菌株，它不具有的基因，所述糖胶囊通常包住肺炎球菌和使他们能够滑入和感染宿主细胞代码。这种无毒菌株还载有认为基因片段一个CRISPR序列。然后Marraffini注射了热灭活肺炎球菌相同的鼠标仍然拥有糖胶囊基因。
通常，活性无毒的肺炎球菌会掩饰到死去的堂兄弟，并通过墙壁抓住胶囊基因。然后他们将使用那些基因来制作胶囊，将自己变成一种毒性的菌株，并继续用致命的肺炎感染小鼠。马椰菜的老鼠应该在注射后尽快死亡。但是几天后，他们完全健康。CRISPR系统预防携带胶囊基因的质粒在两种细菌菌株之间转移或在到达时被破坏。没有那种基因，活细菌无法侵入小鼠的肺部。
看起来CRISPR编码确实有一个漏洞，可以阻止感染细菌获得抗生素抗性基因。Marraffini把它描述为系统如何进化的副产品。如果CRISPR均纳入基因编码的抗生素耐药性细菌本质上可以对自己转身。科学家们将力挽狂澜危害人类最伟大的现代祸害之一。
马椰菜的调查结果在科学界产生了溅。当他的第一次CRISPR研究发表在杂志中科学2008年，马椰菜几乎没有开始博士后的奖学金;但到2010年，他在曼哈顿的洛克菲勒大学获得了自己的实验室。到2012年，他赢得了新的创新者奖，来自国家卫生研究院的着名和有竞争力的补助金。
看起来CRISPR编码确实有一个漏洞，可以阻止感染细菌获得抗生素抗性基因。
Since CRISPR behaves this way both in the lab and in nature, Marraffini’s research raises an interesting question: How can bacteria possess a defensive system that, when manipulated, as in Marraffini’s study, will destroy the plasmid carrying the same antibiotic resistance genes it routinely manages to acquire, use, and pass on? So far, the answer seems to be that they can’t. Several studies have found a negative correlation between the presence of CRISPR and the presence of antibiotic resistance genes. In other words, a given bacteria can have one or the other, but not both.
Marraffini认为细菌必须以某种方式摆脱了CRISPR为它的情况呼叫时的能力。“这种细菌利用CRISPR当与噬菌体面对，然后关闭CRISPR时，他们需要尝试，并获得抗生素抗性基因，”他说。“这应该是可能破坏该周期在不同点，甚至将其对细菌。”
设计嵌入特定基因的CRISPR序列 - 随着他的鼠标研究表易到来。“它是靶向基因序列并将其插入细菌基因组中的基本分子生物学，”马露西尼人说。“并且您可以根据需要将尽可能多的基因片插入Crispr。”但是，在攻击人类的同时将那些CRISPR序列进入细菌涉及无数的谜题和潜在的并发症，即到目前为止，没有基因治疗努力已经克服了。“这是在绘图板上看起来很棒的东西，”西北大学的CrispRik Sontheimer说。“但实际上，它将成为一个坚韧的坚果，因为药物交付将是一个真正的挑战。”
大多数科学家都认为，未来任何实际的克里普尔疗法仍然很远，但有些人已经研究了药物产量挑战的可能解决方案，包括纳米粒子递送和“植物”-alyBrids，即包装细菌DNA，用抗生素抗性基因填充抗生素抗性基因，在能够入侵细菌的噬菌体病毒内。至少在理论上，如果您有植物含有抗性基因的噬菌体，可以将其喷洒在细菌聚集的各种表面上。细菌会占用噬菌体，并掺入其中包含的DNA。这将阻止它们获取或表达这些抗性基因。但是，虽然这些事情在实验室里很好地工作，但让他们在医院工作是一个不同的故事。有一件事，预计Live Phage喷雾的FDA批准将是非常有问题的。
尽管如此，CRISPR仍然是非常有前途的。在过去的几年里，爆发了这个好奇的代码和它的谜团。“当我们召开第一次会议时，2007年回来，有很少的克里普尔研究，我开玩笑说你可以在一天内阅读整个文学，”Barrangou说。“现在，那里有数百个出版物。”
而且，他们不应该被忽视，Marraffini说，即使一些潜在的CRISPR用途听起来牵强。“有我们今天有很多的东西，这似乎像是科幻小说只是几十年前，”他指出。“包括抗生素。”
Jeneen Interlandi是纽约的一位科学作家。她是2013年的尼曼研究员，为纽约时报杂志和科学的美国人．
