创造我们不知道的生命

B在20世纪70年代，你可能会在某天早上打开一盒麦片，从里面掉出一个纸板盘。这是一个密码轮，让十几岁的密码学家可以从事他们的工作。这个轮子有两个大小不等的圆盘，它们在中心相连，这样你就可以在公共轴上转动它们。外轮上有一圈字母，内轮上有箭头标记。如果你用一个字母排列箭头，内轮的窗口会显示一个不同的字母。你可以用那些在外人看来像是胡言乱语(最重要的是，在你的父母看来)的密信写一条信息。要理解这条信息，唯一的办法就是借助另一盒麦片上的另一个码轮来破译它——当然，这盒麦片是同一品牌的。

每当我翻阅生物教科书时，总是会回想起那个代码轮的图像:

这是一种代码轮。但它不是用来加密信息的，在后院等我，用Micronauts．它是存在于我们体内的一个代码轮，存在于我们30万亿个细胞中的每一个细胞中¹使它们能够将储存在我们DNA中的配方转化为构成我们的物质。你可以在地球上的每个物种中找到几乎相同形式的相同代码轮。仔细想想，这就是生命的法则。

这种基因密码不同于生物体的特定基因序列，这是一个更熟悉的概念。以大猩猩的基因组为例。它储存在猿类的DNA中，由一系列被称为碱基的化学单位组成，每个碱基就像一本书中的字母。以大猩猩为例，那本书有30.4亿个字母长，包含21000个基因。

将大猩猩的基因转化成相应的蛋白质²在大猩猩的身体里，几乎所有的事情都是由它来完成的，它的细胞使用一套规则:遗传密码。基因序列是一本书，但没有密码，它就毫无意义，就像象形文字没有罗塞塔石碑一样。

科学家在20世纪60年代破解了基因密码。这是现代生物学的伟大成就之一，堪比发现DNA双螺旋结构。它使科学家能够用新基因改造生物体，为我们的生物技术时代开辟了道路。

50年过去了，基因密码仍然让科学家着迷。他们继续争论它是如何进化的，以及为什么没有很多不同的代码。随着科学家们对遗传密码的历史有了更深入的了解，他们正在为它创造未来。他们正在重新编码细胞，以构建在自然界中从未见过的新型蛋白质，这可能是新型药物的基础。

这项研究超越了生物技术的进步，例如，我们经常看到的新闻阅读基因，或微调它们编码的蛋白质。它改变了DNA的生物学意义。通过重新编码生命，科学家们可能最终会设计出与过去40亿年地球上存在的任何生物完全不同的新种类的生物——一种在实验室里创造出来的外星生命。

一个神秘的混乱

1953年，弗朗西斯·克里克(Francis Crick)和詹姆斯·沃森(James Watson)发表了DNA结构，一举解开了许多生命之谜。早期的科学家们曾对使遗传成为可能的化学物质感到困惑。DNA提供了一个优雅而简单的答案。它由两根脊椎骨组成，沿着脊椎骨排列着一系列的基座。DNA只需要四种碱基——缩写为A、C、G和t——就能产生所有生命的多样性。一个组合的基地给你一个大猩猩。另一个,向日葵。

尽管取得了胜利，克里克和沃森还是不知道细胞如何利用DNA来构建蛋白质。使这个谜题特别令人困惑的是，蛋白质是基于一种不同于基因的化学物质。DNA是由碱基组成的，而蛋白质是由20种不同的类似乐高积木的化合物组成的，这些化合物被称为氨基酸，它们连接在一起，形成长而灵活的链。

俄罗斯出生的科学家乔治·伽莫夫(George Gamow)读了沃森和克里克的论文后，立即意识到这个谜题是密码学的问题。DNA包含的信息由四个字母组成。蛋白质也是序列，但它们是由不同的20个字母组成的。不知怎的，这个四位数的系统可以存储制造我们身体中所有蛋白质的信息——从我们的肌肉到我们的神经递质再到我们的消化酶。伽莫夫后来写道:“由此产生的问题是，四位数如何翻译成这样的‘单词’。”

为了回答这个问题，伽莫夫采用了英国密码学家十年前破解纳粹德国恩尼格玛密码机的方法。伽莫夫没有进行生物学实验，而是依靠逻辑。他提出，在没有确凿证据的情况下，蛋白质是在氨基酸落入DNA分子的孔洞时形成的。这是伽莫夫如何描绘的(碱基缠绕在DNA双螺旋上，用圆圈表示。钻石是氨基酸的孔):

伽莫夫提出，只有一种类型的氨基酸可以在给定的碱基组合之间。他计算出有20种不同的钻石，它们完全适合20种不同的氨基酸。

伽莫夫说，这肯定不是巧合。

虽然Gamow的答案很简洁，但却是完全错误的。正确的答案最终被证明几乎是笨拙的巴洛克式的:细胞通过首先制造一个被称为信使RNA的单链基因副本来制造蛋白质。一种称为核糖体的分子工厂抓取信使RNA并读取其序列，提取细胞周围漂浮的氨基酸来构建DNA指定的蛋白质。

核糖体一次读取三个碱基，以选出每一个新的氨基酸，这些三联体中的每一个都被称为密码子。

这又是一个说明遗传密码的轮子。它代表了遗传密码中的所有密码子，从中心开始向外移动。例如，GUA编码缬氨酸。

遗传密码最让人惊讶的是，一个以上的密码子可以编码相同的氨基酸。瓜胺酸不仅编码缬氨酸;GUC、GUG和GUU也是如此^3.．其他氨基酸由三个密码子编码，其他由两个密码子编码。只有少数氨基酸是由一个密码子编码的。这与伽莫夫梦想的圆滑的一对一代码相距甚远。真正的基因密码看起来就像一团乱麻。

如果我有一个这样工作的麦片盒代码轮，我就会写信给通用食品公司要求退款。

一个准则统治所有人

为了破解基因密码，科学家们开始研究肠道细菌大肠杆菌．他们之所以选择这种特定的微生物，是因为在他们之前的几代科学家已经对它进行了研究，并组装了大量工具来解剖它的生物化学。一旦他们完成了锻炼大肠杆菌之后，他们开始研究其他物种。在一个又一个案例中，科学家们发现了完全相同的古怪系统。

自从发现遗传密码以来，科学家们一直在想，我们是如何得到这种普遍的、草率的安排的。一些研究人员认为，看似草率的东西实际上是坚韧的——自然选择有利于基因密码，因为它比早期版本更有弹性。通过对一个氨基酸使用多个密码子，生物体可以防御有害的突变。

俄罗斯出生的科学家乔治·伽莫夫(George Gamow)读了沃森和克里克的论文后，立即意识到这个谜题是密码学的问题。

例如，如果GUC突变为GUU，我们的细胞不会转换成不同的氨基酸，从而产生有缺陷的蛋白质。两种情况下它都会选择缬氨酸。在一项研究中在美国，研究人员创造了大量随机的遗传密码，并测量它们抵抗突变的能力。真正的遗传密码排在所有可能密码的前0.000001 %。

其他科学家不同意这种对基因密码的百万分之一的看法，认为它可能根本没有什么特别之处。1968年，克里克提出遗传密码是通过一个被他戏称为“冰冻事故”的过程产生的。

克里克认为，最早的生命形式具有原始的、松散的遗传密码。细胞在破译密码子的过程中会经常出错，抓取不同的氨基酸。因为它们的蛋白质又小又简单，这些早期的生命形式可以对付有缺陷的蛋白质。

随着时间的推移，微生物的编码变得更加精确。细胞误读特定密码子的几率降低了。它们也开始使用更多的氨基酸，使它们能够制造更复杂和有用的蛋白质。

克里克认为，最终，这些细胞变得如此复杂，以至于修改它们的遗传密码变得非常危险:一个突变可能会使一个细胞大量产生数百种不同蛋白质的缺陷版本，导致灾难性的失败。基因密码的进化戛然而止。

伊利诺伊大学的奈杰尔·戈登菲尔德等其他研究人员认为，密码更像是一种语言，使不同物种可以使用相同的基因，生物学上的通用语．微生物有时从其他物种获取基因有时，基因被证明是一个巨大的恩惠。例如，在我们的体内，耐抗生素的细菌可以将它们抵抗药物的基因捐赠给脆弱的物种。但借用基因的唯一好处是细胞能对它们进行解码。

戈登菲尔德认为，在数百万年的时间里，生命中的许多遗传密码相互吸引，使DNA在全球范围内进行交易，直到留下了一个单独的密码。

代码猫和老鼠

在发现通用基因密码几十年后，科学家们发现它并不是完全通用的。1992年，研究人员发现了遗传密码规则的一个例外。这是潜伏在我们自己牢房里的一个例外。

绝大多数人类DNA储存在细胞内一个叫做细胞核的囊中，但有少量DNA碎片隐藏在一个叫做线粒体的小型燃料制造结构中。线粒体就像我们细胞内的微型细胞，用自己的核糖体解码自己的基因。(事实上，它们最开始很可能是自己的微型细胞——它们的祖先很可能是20多亿年前入侵我们细胞的自由生活的细菌。)

在研究线粒体的过程中，科学家们偶然发现了一个惊人的发现:它们的编码与细胞核中DNA的编码并不完全匹配。例如，UGA通常会给核糖体一个停止制造蛋白质并释放蛋白质的指令。在人类线粒体中，UGA不再是一个“终止密码子”:在这里，它编码氨基酸色氨酸。

克里克提出，遗传密码是通过一个他称之为“冻结事故”的过程产生的。

自第一次发现以来，研究人员已经发现了34例替代遗传密码。每个案例都是祖先代码进化修改的结果。布朗大学的细胞生物学家肯·米勒说，把这些变化比作方言．美国、加拿大和英国方言在拼写和词义上的差异反映了一个共同的起源。DNA的通用语言也是如此。”

在几乎所有已知的替代遗传密码中，一个密码子被从标准的20个氨基酸中的一个重新分配到另一个。但是一些物种已经扩展了密码，包括其他生命形式没有使用的新氨基酸。某些微生物已经将它们的一个密码子转换成一种被称为硒半胱氨酸的氨基酸。其他人则加入了吡咯赖氨酸。一些物种把这两种动物都添加到了它们的剧目中。

这些基因方言给生物学家带来了一个难题。具有不同遗传密码的物种是彼此的远亲——它们居住在生命之树的遥远分支上。这意味着进化一次又一次地改变了遗传密码。

2009年，当时在宾夕法尼亚州立大学(Penn State University)担任进化生物学家的爱德华·霍姆斯(Edward Holmes)和他的同事们发现了这些物种的其他共同点——可能是一种推动另一种遗传密码进化的力量。当研究人员查看当时已知的所有具有替代遗传密码的物种时，没有证据表明病毒可以感染其中任何一个。

霍姆斯和他的同事提出，逃逸病毒是促使某些物种改变其遗传密码的原因。虽然病毒对其宿主可能是致命的，但它们的生存也依赖于宿主。病毒通常只由包裹在蛋白质壳内的基因组成，没有核糖体或其他制造蛋白质或基因所需的成分。为了复制，它们入侵一个细胞，骗它读取病毒的基因。

然而，为了成功地感染宿主，病毒必须使用与宿主相同的代码。如果它们的密码不匹配，宿主细胞就会产生有缺陷的病毒蛋白质，新病毒就无法存活。

美国、加拿大和英国方言在拼写和词义上的差异反映了一个共同的起源。DNA的通用语言也是如此。”

当一种致命的新病毒流行爆发时，这种病毒很可能会消灭大部分宿主。一个具有替代遗传密码的突变宿主可能更容易存活，因为病毒不能利用它们。他们幸存下来并重建了人口。从那时起，宿主物种对所有病毒都免疫，这多亏了它们的替代遗传密码。

然而，今年早些时候，布法罗大学的科学家们发现了第一个用替代遗传密码感染物种的病毒．它的宿主是一种酵母，其中CUG已经从编码一种氨基酸(亮氨酸)变成了另一种氨基酸(丝氨酸)。

当研究人员仔细观察病毒的DNA时，他们发现CUG密码子几乎完全缺失。一旦酵母改变了它的密码，病毒似乎也改变了自己的基因信息，这样它们就不会被打乱。通过去除CUG，病毒消除了产生缺陷病毒的风险。进化出一种替代的遗传密码是规避病毒的好方法，但它可能不能保证免疫。

有些病毒可能会赶上来。

生命中的新代码大师

20世纪60年代基因密码的发现渗透到50年后的日常生活中。一旦科学家们意识到人类和大肠杆菌用同样的密码来破译它们的基因，他们想知道这种微生物是否可以从人类DNA中制造蛋白质。赫伯特·博耶和他的同事们发现了如何从人类细胞中剪出胰岛素基因并将其插入到细菌中。正如他们所希望的那样，微生物开始大量生产胰岛素。今天，数以百万计的糖尿病患者给自己注射由细菌产生的胰岛素。

科学家们越来越善于利用遗传密码生产有价值的分子。它们能让山羊在奶中分泌蛛丝。它们可以通过调整基因来制造新的蛋白质，比如针对特定病原体设计的特制抗体。所有这些壮举都是可能的，因为生命的通用语。

然而，基因密码也限制了生物技术的创造力。它只编码20种氨基酸。自然界中有数百种其他氨基酸(甚至是一些)可见于星际空间从未融入生活的东西。更重要的是，科学家们可以合成各种各样的非天然氨基酸。如果科学家能够重新编程基因密码，将这些其他氨基酸包括在内，这将为如何控制生命开启无限可能。

大自然已经改变了基因密码，这给了研究人员更多的信心去尝试改变它。他们在21世纪初进行了第一次尝试。在2002年的一项研究中，斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的化学家彼得·舒尔茨(Peter Schultz)和他的同事们创造了一种对光敏感的蛋白质。

科学家们越来越善于利用遗传密码生产有价值的分子。它们能让山羊在奶中分泌蛛丝。

舒尔茨和他的同事通过加入普通氨基酸(苯丙氨酸)和一种叫做二苯甲酮的光敏化合物来实现这一壮举。一闪紫外光给二苯甲酮提供能量，使它们与附近的蛋白质结合。

接下来，他们改变了细胞中的分子，不再将UGA解读为终止密码子，而是为新型的携带二苯甲酮的氨基酸编码。舒尔茨和他的同事随后将基因添加到大肠杆菌．他们让细菌制造蛋白质，然后收获蛋白质。当研究人员用紫外线照射这些蛋白质时，由于二苯甲酮形成的化学键，其中一些蛋白质结合在了一起。细菌制造出了有机体从未制造过的分子。

舒尔茨在这些实验的基础上帮助创立了一家名为Ambryx的公司，2012年，他们签署了一笔3.03亿美元的交易与制药巨头默克公司一起探索通过改变遗传密码来制造药物的新方法。

在一个典型的项目中，他们试图开发抗癌分子，像导弹一样对抗肿瘤。研究人员希望改进由称为单克隆抗体的蛋白质制成的现有药物。这些抗体可以被设计成只攻击癌变的细胞。标准的单克隆抗体会粘附在癌细胞上，使它们更容易被免疫细胞发现，然后免疫细胞就可以杀死它们。

Ambryx的研究人员正在研究如何让这些抗体自己来做这些脏活。他们正在制造携带毒素的非自然氨基酸，并改造能将这些携带毒素的氨基酸合成抗体的微生物。他们的希望是，一旦这些非自然的抗体附着在癌细胞上，它们的毒素将立即杀死细胞。

目前，扩大基因密码只是一项有前途的技术，而不是拯救。默克公司没有装满大肠杆菌大量生产抗癌药物没有人知道细菌如何有效地制造这些非自然的蛋白质。

对基因密码进行更彻底的改变可能最终会更成功。耶鲁大学的生物化学家Farren Isaacs和他的同事们正在进行一个如此雄心勃勃的项目。他们想要改变几十个密码子，而不是一个新密码子。如果他们成功了，他们可能创造出能够构建全新蛋白质的生物体。它们重新编码的微生物将不像今天的任何生物，也许也不像地球上曾经存在过的任何生物。

艾萨克斯想要利用遗传密码的巨大冗余。他希望改写一个生物体的DNA，使其只用一个密码子，而不是使用四个不同的氨基酸精氨酸密码子。这一修改将释放出三个密码子，他可以利用这些密码子来编码非自然氨基酸。在标准遗传密码中有44个冗余密码子，这种策略可能会打开巨大的生物学新可能性。

在本月初发表的一项研究中科学艾萨克斯和他的同事们迈出了这条道路的第一步。他们使用新的基因编辑工具来搜索大肠杆菌由UAG序列组成的终止密码子基因组:共314个。艾萨克斯和他的同事用另一个终止密码子UAA序列外科手术替换了314个UAGs。在没有冗余版本的情况下，细菌表现得非常好。

这项实验标志着研究人员首次改变了生物体整个基因组的密码子。现在它让UAG可以自由编码一种新的氨基酸，使科学家能够给许多不同的基因添加TAG密码子。如果这种方法有效，他们可能也能对其他冗余密码子做同样的事情。

通过这种方式重写遗传密码可能会让科学家做更多的事情，而不仅仅是创造新的分子种类。今天，生物技术的运作受到病毒的困扰，这些病毒杀死了科学家用来制造新分子的微生物。艾萨克斯重新编码的微生物可能会对病毒产生免疫，病毒就不能再劫持它们的核糖体了。

一种新的基因密码也可能消除工程微生物逃离实验室造成严重破坏的风险。科学家们也许能够改造微生物，使其依赖非天然氨基酸生存。如果它们逃出实验室，它们只会找到天然氨基酸，然后死去。换句话说，这些被改变的物种将成为我们编码的奴隶，从根本上脱离了地球上其他生物使用的自然编码。

今天关于转基因食品的争议被一种观念所激化，即我们突然开始以一种危险的方式篡改DNA。事实上，自从我们开始驯养庄稼和牲畜以来，我们已经对DNA进行了数千年的修补。多汁的玉米芯的基因与硬种子的大刍草祖先的基因有很大的不同。近几十年来，生物技术使我们能够以更高超的技术将基因从一个物种转移到另一个物种，科学家甚至开始编辑单个DNA碱基来微调基因。

尽管带有人类胰岛素基因的微生物看起来很奇怪，但它仍然使用着生命赖以生存数十亿年的古老密码。我们现在可能正处在一个全新的时代的边缘——在这个时代，我们控制着生命的密码，而不是自然进化。

卡尔·齐默是纽约时报他写了12本书，包括病毒星球．