P维托里奥·塞巴斯蒂亚诺的工作是照顾几百万个干细胞。这位斯坦福大学(Stanford University)的生殖生物学研究教授在美国最大的干细胞设施之一——罗瑞·i·洛基干细胞研究大楼(Lorry I. Lokey Stem Cell research Building)深处保持着细胞的温暖和潮湿。一群研究人员加入了他的队伍，每个人都有自己的目标。他自己的研究计划可谓雄心勃勃:他想要逆转人类的衰老。
干细胞是细胞类型中最常见的。它们可以重新编程以实现几乎任何其他类型细胞的功能，并在早期发育中发挥重要作用。这种功能性重新编程通常伴随着年龄重置，降至零。塞巴斯蒂亚诺认为，如果他能将这些不同类型的重编程分离开来，他就能开创一种全新的衰老疗法。鹦鹉螺上个月刚和他联系上。
你的工作对老龄研究有什么影响?
我在研究我们能否将细胞功能重编程的过程与细胞衰老重编程的过程分开。通常这两个过程同时发生。我的假设是，我们可以在不改变细胞功能的情况下诱导细胞再生。如果我们能做到这一点，我们就可以开始思考延缓衰老的方法了。
功能性重编程和老化重编程之间的区别是什么？
皮肤细胞的功能是表达某些蛋白质，比如角蛋白，它们可以保护皮肤。肝细胞的功能是新陈代谢。这些是细胞特有的功能。重新编程这一功能意味着你不再有肝细胞。现在你有了另一个单元格，它有完全不同的功能。另一方面，年龄只是那个细胞的有用程度，它基本上是一个表观遗传过程。年轻的角质形成细胞比老的角质形成细胞年轻，但它仍然是角质形成细胞。令人惊讶的是，如果你取一个完全具有某种功能的衰老细胞，并将其细胞核移植到一个不成熟的卵细胞，称为卵母细胞，然后将其功能恢复为多能的胚胎细胞，这意味着它可以变成身体上的任何其他细胞，你也可以把那个细胞的年龄恢复到可能的最小年龄。这让我很兴奋。
这可能是我们对待衰老方式的一个范式转变。
你怎么能在实验室里制造出多能干细胞？
从历史上看，从非多能性细胞中诱导多能性的方法是通过我刚才描述的过程:所谓的“体细胞核移植”。你取一个非多功能细胞，比如说一个肝细胞或者成纤维细胞或者任何其他细胞。你把它的细胞核分离出来，然后把它移植到一个卵子中，一个卵母细胞，这个卵母细胞之前被剥夺了细胞核。这就产生了所谓的重组胚胎，在这个胚胎中，细胞质是原始卵子的细胞质，而细胞核是你分离出来的细胞的细胞核。卵子有一种神奇的能力，它能将细胞核重新编程，使其变成胚胎状态。由于胚胎细胞天生具有多能性，如果你将胚胎置于培养环境中，就可以建立多能性干细胞系。三年前因其研究成果获得诺贝尔奖的日本研究员山中伸弥(Shinya Yamanaka)展示了另一种技术，称为诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，简称iPS)。他证明，如果你仅仅在非多能性细胞内促进四种特殊转录因子的表达几周，你也可以创建一个类似胚胎的程序。这些因素也以某种方式抹去了细胞的表观遗传记忆，使它们更年轻。
我们离在治疗中使用多能性诱导还有多远?
小鼠的诱导多能性是在2006年被描述的，而人类的诱导多能性是在2007年被描述的，所以现在已经10年或11年了。第一次使用ips干细胞的临床试验即将进入第一阶段和第二阶段。有很多希望和承诺，但进展缓慢。原因是当涉及到临床应用时，你必须考虑一些并发症。你需要知道如何高效地制造细胞，然后它们需要是安全的。将会有更多基于ips的临床试验。例如，我正在与一个基于ips的平台合作，治疗一种名为大疱性表皮松解症的皮肤病。我们正努力在接下来的几年里把它推进到临床前阶段，然后如果我们通过了，我们就有可能开始进入第一阶段的临床试验。事情进展得很快。
为什么当细胞成熟时多能性会丧失?
如果一个有机体不能很严格地控制多能性，它就会成为一个生存威胁。多能性被认为只是发育过程中的一个短暂特征。如果你失去了控制它的能力，细胞开始产生异位(或异常)的组织和器官和肿瘤样肿块。话虽如此，多能性可以成为细胞的组成特征如果你从它们的体内环境中提取细胞，并将它们放入培养中。多能性可以在体外维持，但这是一个体外人工制品。
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生殖细胞对衰老免疫吗?
是的,没有。它们确实会衰老，但不同于其他类型的细胞。在男性中，精子发生从青春期一直持续到晚年。如果你拿一个90岁的男人来说，仍然有生殖细胞和精原干细胞。它们确实会衰老，因为很明显，年长男性的精子与年轻男性的精子是不同的，但它们不会像其他细胞那样衰老严重。这很有趣，因为我们不了解这个过程。女性细胞确实会衰老，而且普遍认为卵巢中没有生殖干细胞，所以这些细胞缺乏保持年轻的分子程序。但一旦你把卵子和精子放在一起，就会有一个衰老消除机制，这是胚胎特有的，我们也不了解。
为什么你对区分老化重编程和功能重编程感兴趣？
体细胞核移植和诱导多能干细胞衍生实验清楚地表明，功能性和老化性重编程均可实现。然而，这些技术效率很低，不能作为全身抗衰老措施使用，因为重新编程到胚胎阶段的过程可能导致致瘤细胞。相反，如果我们能够将这两种类型的重编程分离开来，只实现年龄的重编程，而不涉及细胞的功能，那么原则上我们可以将体内重编程应用于体内的每一个细胞，并使它们恢复活力。这可能是我们对待衰老方式的一个范式转变。
如果我们能够理解生殖重置细胞时钟的机制，我们就可以用它来重置细胞时钟，作为衰老的治疗方法。
你会用什么方法来实现这种分离呢?
我的实验室正在使用一种与iPS衍生非常相似的方法。唯一的区别是，我们在非常短的时间内以一种非常可控的方式进行重编程。通过这样做，我们发现我们可以消除或逆转大量细胞老化，同时保持细胞功能不变。我们还发现，与诱导多能干细胞不同，我们的返老还老过程非常有效，可以调动大量细胞，这让我们希望有一天我们可以找到一种方法，将其应用于身体的所有细胞。
是什么激发了你解决这个问题的灵感?
我们受到繁殖导致再生的想法的启发。每一次我们繁殖，新形成的个体都是一个全新的、年轻的个体。每个物种都是如此。如果不是这样，我们就会在几个繁殖周期中累积大量的衰老以至于我们再也不能繁殖了。我们不明白这是怎么发生的。这可能是生殖细胞中的某种特殊机制减慢了它们的衰老过程，或者是胚胎中的一种重新编程机制，或者是两者的结合。可以肯定的是，生殖是衰老和功能重编程的自然过程。如果我们能够理解生殖重置细胞时钟的机制，我们可能就能够梳理出这个机制，并利用它来重置细胞时钟，作为衰老和与衰老相关的疾病的治疗方法。
年龄逆转的伦理与你有关吗？
早在20世纪80年代和90年代，人们就对允许克隆动物的核转移技术充满了恐惧。人们在想，“哦，我们要克隆人。我们要让超级聪明的高个子金发女郎组成军队。”我看得出这显然是一种合理的恐惧。另一方面，来自核移植实验的知识导致了诱导多能干细胞（iPS）的发现，今天显示出巨大的前景。人们不再担心我们将要克隆人，每个人都对使用iPS进行再生医学感到兴奋。老龄化的情况也是如此。是的，雄心壮志是巨大的，潜在的应用可能是巨大的，但这并不意味着我们将以某种有问题的方式变得不朽。毕竟，不管怎样，我们都得死。我们将以更好的方式理解衰老，开发更好的药物，让人们在未来几年里更快乐、更健康。
维克多·戈麦斯是一名实习编辑鹦鹉螺。
Lead photocollage学分:newart graphics;Dmitry Lobanov / Shutterstock
