F几年前，阿里·霍达杜斯特（Ali Khodadoust）的心脏向世界敞开。2012年，外科医生更换了他的主动脉弓，并在不知不觉中植入了细菌。细菌分泌出一层粘稠的生物膜，在他的胸部挖出一条通道，形成了一个通向露天的窥视孔。
这是一种危险的亲密关系。这位老人每天早上尽职尽责地吞下抗生素来对抗感染，但并没有杀死细菌。因此，医生将塑料管插入他的肩膀，将抗生素直接注入他的血液。但抗生素一个接一个地失败了。三年后，霍达杜斯在纽约市找到了一名眼科医生康涅狄格州的哈文被送往耶鲁纽黑文医院治疗。他胸部的一个铅笔擦大小的开口渗出了黄褐色的脓液。脓液上有一条条鲜亮的血丝。在任何时候，细菌都可能进入他的血液，引发脓毒性休克，导致他死亡。
为了消灭这种讨厌的细菌，外科医生需要切开感染的组织，清洗他的心脏腔，再次替换他的主动脉弓。但他们对对老年患者进行心脏手术持谨慎态度，尤其是考虑到手术需要切开细菌鞘。他们认为手术风险太大，因此推迟了手术。德克萨斯州的另一个团体拒绝了他。最后，霍达杜斯最后的希望，苏黎世的一家医院拒绝了他。
虽然Khodadoust在努力生存下，名为Benjamin Chan的微生物学家在一个实验演变实验室工作，距离北方的实验实验室仅有一英里。Chan在耶鲁生态学和进化生物学教授，研究了Paul Turner实验室的噬菌体。来自希腊语phagein噬菌体是吞噬细菌的病毒。噬菌体在细菌生长的地方茁壮成长，这意味着几乎无处不在。地球上没有一种生物像噬菌体那样无所不在或多样化。每当我们在海洋中玩耍、啃食甘蓝沙拉或亲吻时，我们都会触摸噬菌体。数十亿年的进化使噬菌体成为安静、隐蔽和有效的终极细菌杀手。但是，奇怪的是，目前美国没有一家医院用噬菌体治疗患者。
当时霍达杜斯特并不知道这一点，但成龙打算破例。
一世一天下午，他在奥斯本纪念实验室（Osborn Memorial Laboratories）的办公室坐在成龙对面，这是耶鲁大学科学山上的一座教堂式建筑（免责声明：他是我的朋友）。阳光透过大窗户照射进来。书架上的微生物学教科书中间夹着一个热盘子，用来盛食物，而不是科学。成龙穿着一件整洁的背心，打着一条紧身领带，穿着从牛津鞋里探出的淡紫色亚皆色短袜，坐在办公桌旁，看起来更像是一个热切的独立乐队成员，而不是一个痴迷的微生物学家。
当成龙说他计划用一种实验性病毒感染一个脆弱的80岁老人时，我的脸一定皱了。他向我保证：“噬菌体只感染细菌。”事实上，噬菌体通常只针对单一细菌物种，或单一物种的少数菌株。噬菌体是一个形状复杂的钥匙，只适合一个钥匙孔，细菌细胞壁上的受体。一旦一个噬菌体解锁了它的目标，它就会将它的基因组滑入其中，并将细菌变成一台疯狂的噬菌体复制机。最终，细菌爆发，释放出数百个噬菌体克隆。只剩下一具细菌尸体。（有些噬菌体采取较安静的途径，将其遗传密码插入细菌的DNA中，以便每次细菌繁殖时，噬菌体也被复制。）
这与抗生素的运作方式不同。抗生素是不分青红皂白的美食家，破坏他们道路中的任何细菌，包括大部分细菌群体，让我们保持健康，噬菌体被精制，抑制美食家．噬菌体穿过粘稠的生物膜，感染目标，并整齐地清除有害细菌和自身，而不影响患者的微生物群。
它们独特的行动方法可以让噬菌体成为对抗超级细菌的强大武器，超级细菌的名字像MRSA，c . diff和克达杜斯特一样，CRE可以避开大多数抗生素。超级病菌潜伏在杂货店收缩包装的鸡肉、火车坐垫和新制作的医院病床上，每年使200万美国人患病，造成2万多人死亡。如果抗生素变得无能为力，超级细菌接管，数百万例行程序器官移植、癌症化疗，甚至基本的牙科工作都会变得潜在危险。噬菌体可以在战争中开辟第二条战线。除了，由于种种原因，他们还没有。
噬菌体疗法始于20世纪初，在巴黎的Institut Pasteur的未付志愿者收集粪便。微生物学家Felix d'赫勒在第二次世界大战中调查了法国士兵之间的痢疾爆发。好奇为什么有些士兵曾经死亡，其他士兵只生病，D'赫勒在他的实验室中夺走了士兵的粪便细菌。他注意到的一些细菌草坪被斑点。无形的东西杀死了微小斑点的痢疾细菌。在恢复士兵的细菌中，斑点 - 我们现在呼叫斑块 - 似乎繁殖。他抑制了这些隐形的“免疫细节”可能有助于患者恢复。
为了验证他的理论，德赫雷勒收集了这些微生物——他和妻子给它们取的名字噬菌体并给一个12岁的痢疾病人服用。病人恢复得很快。受此鼓舞，德赫莱勒在巴黎开了家店，称之为Laboratoire du噬菌体．像一个parfumier他为不同的场合量身定制香水，混合后出售肠杆菌噬菌体腹泻,bactéstaphy噬菌体皮肤感染，和bacte-rhino-phage感冒。噬菌体热在法国以外的地方传播开来，德赫莱于1923年前往乔治亚州，帮助建立了Eliava噬菌体治疗研究所。20世纪40年代，礼来公司在美国销售了一系列基于噬菌体的治疗药物
噬菌体是一把形状复杂的钥匙，只适合一个钥匙孔。
这是一个很有希望的治疗的良好开端。但另一项科学突破将很快压倒对噬菌体的兴趣。1928年，亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)在他凌乱的实验室里错误地制造出霉菌汁，并在其中发现了青霉素。盘尼西林是一种奇迹般的药物:它不需要任何噬菌体混合的技巧，可以持续治愈，可以大量生产，在运输过程中可以保存数月。它也在最需要它的时候到来:第二次世界大战。相反，噬菌体似乎是细菌的一种看不见的、反复无常的副产品，有时能治愈感染，但往往不能。当时，在DNA和分子生物学时代之前，这个问题甚至还不清楚什么没错，噬菌体就是。到了20世纪40年代，抗生素开始生产集体在美国和欧洲。噬菌体被扔进被遗弃的医疗人员满是灰尘的柜子里。
但并不是所有地方都以同样的热情采用抗生素。在苏联，它们的价格高得令人望而却步。因此，尽管噬菌体研究在西欧逐渐衰落，但它在以Eliava研究所为中心的苏联和格鲁吉亚实验室网络中却取得了领先。到了20世纪80年代，格鲁吉亚的实验室每周生产两吨噬菌体喷雾剂、粉剂和贴片。其中大部分直接流入了苏联军队。但这项研究是以俄语和波兰语发表的，基本上没有传到美国。
然而，在西方分子生物学实验室中，事情是不同的，剧烈研究了噬菌体。这些研究表明，基因由核酸 - 而不是蛋白质制成 - 并揭示了这些基因的控制方式。生物学家今天用于实验室常规使用的许多酶的噬菌体。在1976年，待测序的第一个基因组是噬菌体基因组。强大而有争议的CRISPR-CAS基因编辑技术源于一种技术细菌用作防范噬菌体的防御。最终，一个阶段文艺复兴时期始于美国，并通过美国和俄罗斯学术界之间的科学交流引发。
C汉自己的噬菌体搜寻始于OmniLytics公司，这是为数不多的几家向农民出售噬菌体的美国公司之一。在OmniLytics，陈寻找噬菌体来保护牲畜大肠杆菌O157:H7和番茄作物从植物流行病。陈告诉我，我们已经经常吃噬菌体添加剂了。热狗和三明治肉通常会喷上ListexTM这是一种由几种噬菌体组成的鸡尾酒，2006年被FDA批准用于预防李斯特菌．与之竞争的噬菌体公司Intralytix提供SalmoFreshTM针对污染家禽、水果和蔬菜的沙门氏菌的喷雾。与食品添加剂不同，噬菌体不需要在营养标签上列出，因此很难判断你是不是在吃病毒喷雾剂。而且，噬菌体喷雾剂是有机的。Omnilytics宣传噬菌体是一种脆脆的、完全天然的杀虫剂替代品:“大自然提供了更好的治疗方法。”
当陈冯富珍在2013年搬到纽黑文时，他想研究噬菌体作为人类药物。他立即给当时的耶鲁-纽黑文医院(Yale-New Haven Hospital)院长发了一封电子邮件，说他是一名寻找噬菌体的人，想要帮助一位病人。很快，成龙见到了霍达杜斯特的医生迪帕克·纳拉扬(Deepak Narayan)，拿到了他的奖品(冰王座上的一小管脓液)，并了解了他的细菌目标。他把脓液样本放在肉汤和琼脂的混合物中。Khodadoust的细菌,假单胞菌铜绿假单胞菌陈告诉我:“它闻起来有点甜美，就像人造葡萄。”他在冰箱里放了一小管这种细菌，并对其进行了一次又一次的抗生素试验。这种细菌证明了它的坚韧不拔。然后，陈开始寻找一种可以杀死它的噬菌体。
噬菌体似乎是一种看不见的、反复无常的副产品，有时能治愈感染，但往往不能。
噬菌体侏儒的多样性地球上所有其他生命的多样性。到处都是科学家们在深海的洞穴中看着土壤 - 他们发现了数百万的新噬菌体。麻烦是，噬菌体长于100纳米长，大约有10个32他们中的一个。如果一个噬菌体只有一粒沙子那么大，你可以用噬菌体填满1000个地球。没有地图可以帮助噬菌体猎人追踪病毒宝藏。陈寻找的噬菌体可能存在于任何被污染的地方假单胞菌在人类、医院或大自然中
成龙到处找——真的到处找。他甚至要求他的实验室伙伴和朋友捐献他们自己的粪便样本。大楼里的其他生物学家听说了陈的狩猎计划，就拿出手头的任何东西来凑钱。“楼上的鱼人”——研究淡水鳟鱼的生态学家——给了陈，他们从新英格兰水域收集的残余样本。陈从湖泊、水坑、污水、堆肥和土壤中收集了几十个样本。他收集的每一个小瓶都装满了细菌和噬菌体。
然后，在他的实验室里，陈使噬菌体更容易找到。他在每个样品中加入了几滴霍达杜斯特的酒假单胞菌细菌。只有匹配的噬菌体才能感染假单胞菌细胞和繁殖。就像酿酒师从葡萄酒中过滤葡萄皮、种子和叶子一样，陈将每一种混合物倒入一个比头发丝还要细100倍的过滤器中。只剩下纯化的花蜜——一池噬菌体。
最后，要测试花蜜是否真的能杀人假单胞菌他不只是在里面繁殖，而是混合了霍达杜斯特的基因假单胞菌用纯化的噬菌体，将细菌和噬菌体的混合物涂在培养皿上，并在培养皿中培养过夜。如果噬菌体成功进入并破裂，细菌死亡的靶心，即空斑就会形成假单胞菌细胞，释放更多的噬菌体，并逐渐向外扩散在细菌草坪上。
一天深夜，在他开始搜寻的几个月后，成龙发现了金色噬菌体。他独自站在他那哥特式的、天花板很高的实验室里，难以置信地盯着他戴着手套的手拿着的培养皿。透明的球体在盘子的祖母绿背景下闪闪发光，就像大小不一的行星漂浮在昏暗的天空中。他是细菌的坟墓。经过仔细的电镀数百假单胞菌菜肴和装饰每次均为精心准备的样品，他发现了能够解锁Khodadoust的细菌，进入和造成混乱的噬菌体钥匙。
他眯起眼睛看了看培养皿边上的标签。道奇池塘．楼上的鱼人已经交付了。来自Bucolic ConceNcut池塘的水哈博尔伯里西亚杀手比最强的抗生素更强大，至少在它来到假单胞菌．陈快速证实，他的杀手噬菌体也可以通过保护性生物膜滑动假单胞菌在霍达杜斯特的人造主动脉上产生的
然后是更难的测试——那就是假单胞菌进化来抵抗噬菌体？没有一种疗法是进化论的证明。对噬菌体疗法的一个主要批评是，它将以抗生素失败的方式失败：细菌可以进化出抗噬菌体的能力。（这就是为什么噬菌体经常作为鸡尾酒使用。如果细菌对单个噬菌体产生耐药性，理想情况下，其他噬菌体仍然有效。）为了测试这种可能性，Chan让Khodadoust的细菌在噬菌体存在的情况下进化。正如所料，在一个晚上之后，细菌已经免疫了。但是抗噬菌体的细菌现在是否在其他方面很弱？Chan将新的耐药细菌传播到皮氏培养皿中，并在培养皿中央添加了一种强力抗生素头孢他啶。第二天早上，一个美丽的死亡光环已经形成。
这假单胞菌通过失去道奇池塘噬菌体进入的受体而进化出了耐药性。噬菌体的进入和破坏现在是不可能的。但如果没有这些噬菌体受体，细菌就会变得脆弱。这是因为道奇池塘噬菌体的受体发挥着另一个关键作用:它们产生抗生素。当陈冯富珍添加抗生素后，以前无效的药物很容易穿过细菌的细胞壁。没有泵来清除抗生素，假单胞菌从内部被毒死了。道奇池塘噬菌体和头孢他啶的结合创造了一个进化的将军。
E.尽管噬菌体在美国重新出现，但它们在作为药物使用方面仍面临一系列新的障碍，不仅仅是FDA的批准。“噬菌体似乎起作用了，”美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)的高级科学官员兰德尔·金凯德(Randall Kincaid)告诉我。“然而，在一项控制良好的研究中，我们没有统计基础来说明噬菌体是恢复的原因。我们需要从医生的角度来思考这个问题。当一个患有细菌感染的病人走进医生的办公室时，治疗的标准是使用小分子抗生素。我们需要明确的证据来证明噬菌体的益处，才能让人们接受它们。”
已经进行了一些早期临床试验，取得了有希望的结果。AmpliPhi Biosciences公司进行的一项I期和II期试验发现，单一剂量的噬菌体鸡尾酒可以很好地对抗耐药性假单胞菌铜绿假单胞菌耳部感染。另一项I期临床试验发现，治疗无法治疗的腿溃疡感染的噬菌体鸡尾酒是安全的，但它并没有显著加快患者的康复(I期试验旨在测试药物是否安全;第二阶段试验，如果有效的话)。
但还没有一项III期临床试验——确认一种药物疗效的最后阶段，至少需要1000名患者——被尝试过。因为噬菌体的工作原理与抗生素完全不同，所以还不清楚如何评估它们。Kevin Outterson是波士顿大学法学院的法学教授，也是CARB-X的执行董事兼首席研究员，CARB-X是一家“加速器”，计划向对抗超级病菌的新产品注入3.5亿美元“对于抗生素，我们知道我们希望在动物模型中看到什么样的证据，我们需要什么样的人类研究。噬菌体试验在人类身上会是什么样，这是一个更为开放的问题。”
噬菌体侏儒的多样性地球上所有其他生命的多样性。
噬菌体的一些最明显的好处也引发了一些问题，令监管机构感到沮丧，并让批评人士感到恐慌。最重要的是噬菌体的特异性，这使它们成为精确的工具，但也意味着临床试验需要确认特定细菌种类或菌株的安全性和有效性。虽然广泛作用的抗生素通常在没有明确诊断的情况下开出，但噬菌体治疗要求医生精确地识别病人的细菌。这将改变医生看病的方式。对于噬菌体治疗来说，剂量也更加复杂。抗生素在体内移动，并以可预测的方式进行代谢。但是噬菌体并不是无生命的化合物。如果它们找到目标细菌，就会放大。虽然这可能意味着有时只需要单剂量的噬菌体，但这也意味着噬菌体的活性很难预测。应该给病人多少噬菌体? And how fast will bacteria evolve resistance? Even when phages perform brilliantly在体外在实验室里，很难说它们会做什么在活的有机体内，在人体复杂和难以航行的环境中。
还有一个丑陋的问题：谁来支付审判费用？临床试验通常花费数亿美元。Kincaid告诉我，与癌症药物相比，“对于传染病治疗而言，总的来说，投资回报率不高。”目前，很难向那些希望获得高成功可能性的投资者证明噬菌体是可行的。从污水和堆肥中提取的噬菌体是天然产物，不能单独申请专利。公司可以通过申请噬菌体鸡尾酒专利或改造噬菌体来解决这个问题。“先例在这方面起到了很大的作用，”金凯说，在他目前在国家卫生研究院任职之前，他曾经营一家生物技术公司多年。“投资者对我们不知道的变幻莫测的事情保持警惕。”他认为政府需要在推动（和支付）噬菌体研究方面发挥作用。
迄今为止规模最大的噬菌体治疗试验，得到了欧盟委员会(European Commission) 380万欧元的支持，却遇到了几个这样的问题。这项名为PhagoBurn的试验最初招募了来自11家不同的法国、比利时和瑞士医院的220名伤口感染的烧伤患者。他们的目标是测试两种不同的噬菌体混合物如何对抗标准的抗生素，磺胺嘧啶银。在努力证明鸡尾酒中的每一种噬菌体都是稳定的之后，试验遇到了患者招募这一令人生畏的问题。要被认为符合条件，患者必须感染其中一种病毒大肠杆菌或假单胞菌铜绿假单胞菌，但并非两者皆有。但是烧伤患者常常被许多病原体所感染。只有15名患者参与了研究铜绿假单胞菌研究。这大肠杆菌这项研究完全中断了。缩小的试验仍在继续，预计结果将在明年春天，即试验开始四年后出现。
有些人对噬菌体疗法不屑一顾。生物技术公司MedImmune负责研发的高级副总裁兼传染病和疫苗部门负责人史蒂夫·普罗兰(Steve Projan)曾在诺华(Novartis)和惠氏(Wyeth)任职。他在2004年的一篇文章中这样写道:“从噬菌体治疗中‘受益’的前患者的个人轶事证词既有趣又令人难过——我们没有听到那些感染未治愈的患者的证词，原因很明显。”project写道，用于克服噬菌体治疗的所有障碍的资金可以更好地花在其他地方，比如开发新的“小分子疗法”，包括抗生素。虽然他并不认为噬菌体本身就是一种治疗方法，但Projan认为，研究噬菌体如何对抗细菌可以揭示出其他小分子，这些小分子可能成为下一个抗生素。他拒绝了我的采访请求。
其他人则更为乐观。一些东欧国家经常使用噬菌体疗法。波兰华沙的路德维克·赫斯菲尔德研究所(Ludwik Hirszfeld Institute)使用噬菌体作为最后的手段，治疗使用所有抗生素都失败的病人。自1980年以来，超过1500名耐药细菌感染的患者得到了治疗，该研究所报告称，“大多数患者都治愈了。”在前苏联加盟共和国格鲁吉亚，噬菌体的使用更为广泛。医生用噬菌体治疗大约20%的细菌感染。第比利斯的噬菌体治疗中心吸引了世界各地患有无法治疗的尿路感染、痤疮、囊性纤维化和肠道感染的患者。该中心声称，95%的患者被治愈。(许多科学家对此表示怀疑，因为格鲁吉亚的噬菌体还没有经过FDA或欧洲药品管理局(European Medicines Agency)的测试。)
然后是霍达杜斯特和陈。
S.成龙在实验室取得成功后的每个月假单胞菌，是时候尝试在Khodadoust上进行治疗了。Khodadoust在耶鲁新避风港医院的CT手术室，两名医疗居民在一个装满紧急器件的红色推车中，用于复苏靠近死亡。当他稍后描述的时候，一波热恐慌率滚过陈。在一台小型观众的外科医生和医学生，放射科医生倒了一个瓶盖的盐水混合物，充满噬菌体和抗生素，进入Khodadost的胸腔腔。Chan的眼睛修复了在Khodadoust的心率监测仪中前进的霓虹绿化之曲。每个粗糙的峰顶，一种放心，即直接进入一个男人的心脏尚未杀死他。一天后，Khodadoust从医院出院。病情没有明显的变化。
成龙不确定自己是更失望还是更欣慰。“我很紧张要杀了那个人。要么[噬菌体治疗]会令人难以置信地起作用，要么效果会很差——灾难性地差，”陈说。
然而，几周以来，成龙只听到一片沉默。一个月后，成龙通过纳拉扬得知，霍达杜斯特已经乘飞机去国外探亲了。霍达杜斯特觉得自己很健康，精神焕发，于是决定旅行吗?还是要和家人一起去送死?
然后，在噬菌体手术六个月后的一天早上，霍达杜斯特在毫无预警的情况下走进了纳拉扬的诊所。他的胸部已完全痊愈。一个充满脓包的火山口整齐地合成了一架平坦的飞机。就连一向沉默寡言的纳拉扬也对成龙说，他的病人看起来“帅呆了”。这是三年来他第一次停止使用抗生素。没有任何副作用。
纳拉扬不能肯定霍达杜斯特的康复是噬菌体治疗的结果。在理想的情况下，他会在手术后密切跟踪霍达达斯特，监测他胸部的伤口，检测渗出来的任何东西假单胞菌. 不过，他相信道奇池塘噬菌体帮助了他的病人。他了解到，在噬菌体治疗五周后，另一组外科医生看到霍达杜斯特切除了支撑他替换主动脉的部分移植物，而这部分移植物一直让他感到不安。当时，他们测试了移植物。霍达杜斯特已经死了假单胞菌无。这是他三年来第一次停止服用抗生素，他的感染也没有复发。一种来自离他家40英里的池塘的病毒显然给了他新的生命，也给了“当地医学”一词新的含义。
成龙、纳拉扬和特纳以狂怒的写作来庆祝。他们希望计划对道奇池塘噬菌体和头孢他啶混合物进行临床试验。不过，在将噬菌体传染给更多的人之前，他们必须先在老鼠身上进行试验。该团队目前正与美国国立卫生研究院的临床前服务部门合作进行在活的有机体内动物实验需要为未来的临床试验奠定基础。
与此同时，陈正在建立一个噬菌体库。如果你住在纽黑文(或者最近用过那里的厕所)，你可能是一个不知情的捐赠者。他每周都要去纽黑文水处理厂，从全市的厕所中提取样本，过滤噬菌体，并测试这些噬菌体与一盘盘潜在的超级细菌相对抗。狩猎被证明是成功的。陈已经分离出噬菌体肺炎克雷伯菌和粪肠球菌这两种细菌都具有耐药性，会导致慢性UTI。最近在海地的一次噬菌体狩猎之旅中，陈收集了一种可以攻击霍乱细菌的噬菌体，霍乱弧菌．
有时，至少，一个人的粪便可以制作另一个人的噬菌体鸡尾酒。
凯瑟琳·沃尔特是耶鲁大学流行病学研究生。她研究传染病的生态学和进化。
