压力会加速进化吗?

我n《银河系漫游指南》在20世纪70年代道格拉斯·亚当斯的喜剧科幻系列中，沧桑三人中的Haggunenons是银河系中最不安全、最愤怒的生命形式之一。他们的问题是什么?它们有“不耐烦的染色体”，能立即适应周围环境。例如，如果他们坐在桌子旁，够不到咖啡勺，“他们可能会毫不犹豫地进化成胳膊长得多的东西……但可能根本无法喝咖啡。”

贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的分子生物学家苏珊·m·罗森伯格(Susan M. Rosenberg)在一篇关于进化中的突变的研究论文中引用了亚当斯“(令人赏心悦目的)扭曲”的故事，以此作为依据标准的新达尔文理论，说明进化是如何发生的不是工作。所有的好学生都知道，生物不会对环境产生快速的基因突变。也有例外，比如某些化学物质或辐射引起的突变。然而，一般来说，突变作为自然选择的原材料，在细胞分裂过程中缓慢积累，这是细胞复制或修复遗传物质的意外错误的结果。环境只是在之后才起作用，选择最可行的突变体。

但在对这种细菌进行了20多年的实验之后大肠杆菌以及最近的人类癌症细胞，罗森博格正在挑战进化理论的核心原则。罗森博格和普林斯顿大学(Princeton University)物理学家罗伯特·h·奥斯汀(Robert H. Austin)等同事认为，生物体已经进化出一种机制，使它们能够在压力下推动自己的进化。环境压力能迅速提高突变率，即使是在不分裂的细胞中，也能使它们更快地适应新环境。“不要再坚持认为所有的突变都是随机的，进化是缓慢的，”奥斯汀说。

罗森博格和奥斯汀说，与传统的进化理论相反，细胞可能不需要分裂太多，或者根本不需要分裂就能适应。罗森博格写道:“所有生物体的基因组可能都比之前猜测的更加灵活和灵敏。”在实践中，这些发现表明，科学家可能会颠覆允许细菌对抗生素产生耐药性的细胞机制。医学专家可以通过制造药物来延缓癌细胞耐药性的发展，当细胞受到化疗或其他环境条件的压力时，药物可以阻止应激反应的启动。

我1943年，意大利裔美国微生物学家萨尔瓦多·卢里亚(Salvador Luria)和德裔美国生物学家马克斯·Delbrück发表了一项实验，这是他们获得诺贝尔奖的工作的一部分。他们让一组相同的细菌生长一段时间，然后用噬菌体(一种感染细菌的病毒)感染每一条细胞系。一段时间后，他们检查了噬菌体感染后，每条细胞系中有多少细菌因突变而存活下来，从而使噬菌体具有抗性。

他们推断，如果这些突变是由噬菌体感染的压力引起的，那么大多数突变应该出现在感染前后。幸存的噬菌体耐药菌落在不同的菌落中生长的时间应该相同，大小应该相似。

但相反，他们发现每一行中的噬菌体抗性菌落大小不同。这表明压力并没有导致抗性突变。相反，突变一定是在细菌分裂时在细菌基因组中随机产生的。这可能发生在每个菌落的不同时间，解释了不同菌落之间的大小差异。

在压力下的生物体有更高的突变率，即使它们不分裂。

可以肯定的是，这个开创性的实验发生在DNA被鉴定为遗传物质之前。尽管如此，它还是为今天的进化论观点做出了贡献，即突变在很大程度上是由细胞分裂的内部过程随机产生的，通常是由于细胞复制DNA的方式错误造成的。因为这些错误是随机的，它们应该均匀地分布在整个基因组中。

奥斯汀和罗森伯格说，尽管Luria-Delbrück实验是可靠的科学，但它有一个严重的局限性:在噬菌体杀死细菌之前，它没有留下任何时间让细菌对压力做出反应。罗森博格说，结果是，它不可能检测到压力在导致突变方面的任何作用，这是罗瑞亚和Delbrück意识到的事实。她说:“所有没有产生噬菌体抗性突变的人都死了。”

然而，在1994年，罗森博格报告说大肠杆菌饥饿胁迫下的细菌产生突变的机制与不饥饿时不同。她说，因为这表明压力可能与突变有关，这是一个很大的惊喜，并补充说，许多人不相信这个结果。

但这并没有阻止她。罗森伯格后来发现证据表明饥饿胁迫下的细菌具有更高的突变率，即使它们不分裂。她在2001年描述了这种应激诱导的“诱变”的一种机制：当压力时，细菌在聚合酶上切换（基于微小的蛋白质）或酶，即复制DNA），其比在细胞分裂期间复制DNA的聚合酶产生更多错误在无情的细胞中。这是因为这些“易于易于”聚合酶缺乏在新复制的DNA中用正确的碱基对（DNA为单位）替代错误的碱基对，或者它们添加错误的基对或甚至跳过碱基对。

当时，研究人员刚刚发现，除了在正常细胞分裂期间活跃的酶外，细菌和人类还有几种容易出错的聚合酶。“没有人知道这个特别的易出错聚合酶的子集或亚家族是做什么的，”Rosenberg说。“当我们发现一种特殊的DNA聚合酶时，就在它们受到压力并产生突变的那一刻，这就好像，好吧，[细胞]有一个专门的突变产生机器。”

Rosenberg发现，由这些“易出错”聚合酶引起的突变并不是在整个基因组中均匀分布的，而是往往更经常地出现在靠近聚合酶活性的区域。2012年，她发现了一个由93种细菌蛋白组成的网络，可以调节应激反应是否启动。她的发现揭示了当细胞不适应环境时——当它们受到压力时——它们就会发生突变，而压力诱导的突变既不是在时间上随机产生的，也不是在基因组中发生的位置产生的。相反，细菌似乎进化出了容易出错的聚合酶，使它们能够在压力下通过提高突变率来驱动自己的进化。“细胞激发遗传多样性，并有可能增加它们进化的能力，特别是当它们不适应环境时，”罗森伯格说。

此后，研究人员在其他生物体中发现了压力诱导的突变，包括酵母、老鼠、人类癌细胞，甚至植物和老鼠，尽管其机制不一定与Rosenberg在饥饿细菌中发现的相同。罗森博格说:“我们开创了一项我认为现在已经成为潮流的事业。”

一个普林斯顿大学的奥斯丁和他的同事也暴露了大肠杆菌细菌的压力——在这种情况下是抗生素——但有一个扭曲。他们想看看这些细胞是否能在复杂的环境中更快地适应压力，就像我们体内通常遇到的细菌一样。

奥斯汀说，这些实验的想法来自于遗传学家休沃尔·赖特1932年的一篇论文。莱特提出，一个庞大的生物种群，所有成员都相互联系，可以相互交配，从长远来看，这未必是有利于适应环境生存的最佳方式:竞争对手太多了。一个小的、孤立的种群也不是理想的，因为一旦环境发生变化，适应不良的生物就不能离开，适应良好的生物就不能进来。

相反，赖特预测，有利于适应性生存的最佳环境是松散联系的小种群，允许生物体移动并不断交换新的遗传物质，同时仍给它们机会在当地竞争中建立自己。“最强壮的人更容易脱颖而出，然后传播开来，”奥斯丁实验室的前研究生艾米·吴(Amy Wu)说。

为了为细菌创造这样一个环境，奥斯汀和同事们制造了一个一英寸宽的硅芯片，上面有1200个微小的相互连接的孔。奥斯汀称其为“死亡星系”。2011年，奥斯汀和他的同事报告说，赖特的预测是正确的。当奥斯汀在死亡星系芯片上培养细菌时，暴露在一系列不同浓度的抗生素环丙沙星(它不会杀死细胞，但会阻止细胞分裂)和营养物质中，细胞的后代在短短5个小时后就进化出了抗性细胞。相比之下，当研究人员在一个平坦、无结构的表面上培养细菌时，在相同的环丙沙星和营养浓度范围内，没有出现耐药性细胞。

更重要的是，在死亡星系中出现的耐药细菌在三个独立的实验中进化出了相同的四个有益突变，其中一个提高了细菌摆脱环丙沙星的能力，另一个阻止环丙沙星与目标蛋白质结合。

奥斯汀说，这种进化速度——5小时内进化出4个有益突变，或至多10个细菌代——比其他细菌在无压力、同质环境下进化出有益突变的时间要快得多。例如，密歇根州立大学(Michigan State University)的实验发现，有益的突变往往需要数百代(几个月)的时间才能在一个大肠杆菌种群在烧瓶中的均匀溶液中不断地在摇床中混合。

“你可以得出结论，在恶劣的环境条件下，突变率会增加。但你可能搞错了。”

奥斯汀的死亡星系细菌甚至更慢地进化了抗性细胞 - 当他最初加入100个细胞时更慢。他说，对于突变来说，对于罕见的突变来说，来自罕见的突变，这些突变慢慢积聚分裂细胞 - 特别是考虑到实验中的细菌并没有划分很多，因为Cipro抑制细胞分裂。奥斯汀的抗性突变表示，必须是新的，可能是由于在她的实验中发现的相同类型的应激诱导的诱变诱变rensenberg而产生的。去年，奥斯汀的小组报告说，即使是单一细菌也可以在几个小时内对CIPRO发出抗性。他们这样做而不划分，但在它们乘以几次染色体后。也许奥斯汀簇，染色体彼此交换遗传物质。

复杂的环境似乎也加速了癌细胞的进化。当吴教授在死亡星系环境中通过一系列不同浓度的抗癌药物培养这些细胞时，抗药性细胞在大约两周内进化出来。这比预期的突变速度快了20倍，如果突变是由于分裂细胞复制DNA时的自发错误造成的，这再次表明压力诱导的突变可能是原因。

罗森博格说，死亡星系实验很重要，因为它们模拟了真实世界的条件，并显示出病原体和细胞生活在我们体内的结构复杂的环境深刻地影响着进化的速度。她说:“人体不是摇晃着同一种文化的瓶子;相反，它们是相当不均匀的，包括固体和液体部分，可能含有一系列不同浓度的化学物质和营养物质。

在他的死亡星系实验中，奥斯丁还没有展示癌细胞和细菌突变发生的确切机制。但对他来说，毫无疑问，像压力诱变这样的机制对于解释他的实验和总体进化的速度是必要的。他说，这与进化生物学家J.B.S.霍尔丹(J.B.S. Haldane)的一个著名计算是一致的。这表明，如果所有的突变都是在细胞分裂的随机错误中缓慢加速的，那么可能需要数百代才能以一种有益的方式改变一个基因。奥斯丁说，像细菌或人类这样的有机体中有成千上万的基因，“你无法解释新达尔文主义框架下进化的速度。”

J亚利桑那大学的进化生物学家oanna Masel说，奥斯汀的死亡星系实验提供了她所看到的第一个直接的实验证明，一个有着松散联系的种群的复杂环境可以加速进化。

但当涉及到根据环境条件调整突变率时，她和其他进化生物学家持怀疑态度。新西兰梅西大学(Massey University)的进化生物学家保罗·雷尼(Paul Rainey)说，首先，很难证明突变率是否受环境条件的调节。这是因为它很容易错过一些细胞分裂的隐藏生长期，在这种情况下，突变仍可能以正常的速度产生。

为了确定一个突变是真正的突变，我们需要在它发生的那一刻捕捉它——在任何细胞分裂事件发生之前。Rainey说，即使细胞分裂不发生，细胞内的基因复制数量也会增加，类似地，获取准确突变率的尝试也会受到干扰。“如果你不知道每个细胞内发生了什么，那么你可能会得出结论，在恶劣的环境条件下，突变率会增加，”Rainey说。“但你可能搞错了。”

马塞尔说，在奥斯汀的实验中，压力诱导的突变可能在细菌的快速进化中发挥了作用。然而，这可能主要是由于实验中种群规模相对较小。她说，这可能与自然产生的细菌无关，因为它们通常有更大的种群规模，而突变率不是进化速度的限制因素。马赛尔说:“大种群的行为在某种程度上并不依赖于突变率。”因为在大种群中，足够数量的细胞经常分裂，即使在正常的突变率下，也足以产生足够的突变来进行自然选择。

英国雷丁大学(University of Reading)的进化生物学家路易丝·约翰逊(Louise Johnson)和她的同事最近证明，由于选择压力，进化可以以惊人的速度发生。当她移除两个与运动相关的基因时大肠杆菌，细菌就会在培养皿中堆积起来。当它们所处环境中的养分耗尽时，就产生了强大的选择压力。约翰逊说:“突然之间，我们有了一个巨大的优势，可以再次移动。”事实上，36小时后，一些细菌可以再次移动，因为它们改变了另一个基因，变得与被消灭的一个基因相似。约翰逊说，细菌的数量是数十亿，高到足以解释种群中正常突变率下的适应性。

此外，维也纳附近的KLI研究中心的进化系统生物学家约翰内斯·耶格(Johannes Jaeger)说，霍尔丹的计算可能过于悲观，他认为一个有益的突变可能需要数百代人的时间才能出现。他和其他人，包括来自Zürich大学的进化生物学家Andreas Wagner，使用计算机模拟表明，生物系统可能比霍尔丹假设的更少的基因改变来适应变化的环境。这是因为生物系统天生是“健壮的”，即使在分子水平上有不同的组织，表型仍然保持稳定和功能。Jaeger最近的研究表明，相互调节的单个基因的集体活动的细微差异，可以导致控制果蝇发育的基因表达的变化——而且仍然会导致几乎一模一样的果蝇。

医学专家可以延缓癌细胞对侵略性抗癌药物的抗性。

即便如此，耶格和其他进化生物学家一致认为，总体而言，大多数突变对生物体是有害的。如果大多数突变都是有害的，为什么加速突变率的机制——比如罗森伯格的易出错聚合酶——会进化出更多突变呢?雷尼认为不会。他解释说，易出错聚合酶的主要功能是修复DNA中的断裂。因此，突变率的增加很可能是这一主要功能的结果，而不是容易出错的聚合酶进化的原因。

但罗森博格反驳说，她和她的同事发现，受到压力的细菌不会被迫使用容易出错的聚合酶来修复受损的DNA;他们使用它们，即使它不一定会带来更好的修复。当她实验室的研究人员取出饥饿的细菌并灭活它们主要易出错的DNA聚合酶时，受到压力的细胞开始更准确地复制它们的DNA。它们似乎又回到了更精确的DNA聚合酶。然而，这似乎对受损DNA的修复没有任何影响。受到压力的细菌原则上可以使用更精确的DNA聚合酶，但使用易出错的聚合酶，尽管这对它们处理受损DNA没有好处。罗森伯格说，这表明，在DNA修复中使用这些容易出错的聚合酶可能是因为它们有能力引起更多的突变，而不是因为它们能更好地处理受损的DNA。

Rosenberg的观点最近得到了特拉维夫大学理论进化生物学家Lilach Hadany的支持。哈达尼同意传统的进化理论，即大多数突变是有害的。但即便如此，她开发的数学模型表明，细菌实际上可以进化出类似易出错聚合酶的机制，这种机制在应对压力时增加了突变。她说:“我们的模型表明，压力诱发的[突变]不一定是意外。”“这是有可能发生的，因为这是自然选择的结果。”

马塞尔说，有趣的是，这可能是因为大多数突变都是有害的:因为突变率的增加增加了存活能力较差的细菌的数量，更多的细菌从种群中消失。这为更有活力的细菌提供了传播的空间，并使细菌种群能够更好地长期生存。哈达尼的计算至少说服了包括马赛尔在内的一些进化生物学家，更加认真地对待压力下突变加速的概念。Masel说，虽然有充分的理由对此表示怀疑，但哈德尼的论点“证明了应激诱变可能发生的适应性进化:要证明它在任何特定情况下都发生过是比较困难的。”

年代怀疑并没有阻止罗森博格和奥斯汀寻找他们的发现的医学应用。其中一个应用是癌症。奥斯汀说，他的实验表明，通过使用高剂量的抗癌药物对癌细胞施加过多的压力，可能会加速它们的进化，产生耐药性。他说:“我们给患者提供他们所能承受的尽可能多的药物，保证了耐药癌细胞的出现。”他补充说，目前积极的癌症治疗方法在很大程度上已经失败。

相反，他在他的死亡星系中培养癌细胞，以找到合适的低剂量和时间的抗癌药物，在不杀死癌细胞的情况下阻止癌细胞扩散，希望尽可能地延缓耐药性的进化。

至少在小鼠的卵巢癌模型中，这种方法似乎有效。我n2009, Robert Gatenby, a radiologist at the Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, and his colleagues reported that interrupting, or down-adjusting, therapy as long as the tumor volume didn’t increase prolonged survival in these mice compared with the standard aggressive regimen. “If you give them standard high-dose therapy, the tumor can almost completely go away and then come back very rapidly and be resistant,” Gatenby says. “If you use an adaptive approach, we can consistently get control of the tumor.” Gatenby is now testing the approach in a 40-patient open clinical trial in patients with late-stage prostate cancer.

同时，Rosenberg希望开发“抗进化性”药物，这些药物抑制她发现的一些因素来调节细菌中的胁迫诱导的突变。这些药物可能有一天可以让我们让我们不断发展对抗生素的抗性;也许他们甚至可能阻止传染病病原体的演变自身，以允许免疫系统赶上。“我的梦想理念，”她说，“也许你甚至不需要给予抗生素。”她补充说，这些药物可能用作癌症疗法的一部分，并帮助保持癌细胞对侵袭性癌症药物抵抗力。“如果这个想法曾经工作过，”她说，“那将是多么美好。”

andreas von bubnoff是一位基于布鲁克林的科学作家。

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