T二十年前，比尔·雅各布斯让肺结核病菌发光。这就像给吃人的老虎装上一对前灯。世界上最致命的传染病之一再也不能躲在暗处躲避追踪者了。微生物学家现在可以通过显微镜观察一种特殊的抗生素是否能使光线变暗，也就是说，杀死结核病细菌。或者至少他们可以这样做，只要他们不是碰巧是比尔·雅各布斯。那是因为当比尔·雅各布斯用显微镜观察他自己创造的东西时，他什么也看不见。他快要失明了。
今天，当雅各布斯看着我时，他首先看到了我的左眼球，然后他看到了我的鼻子，然后是我的嘴唇。他把世界看得支离破碎。一个。一块。在一个时间。想象一下，把一本杂志卷起来，贴在眼睛上。这就是比尔·雅各布斯所看到的。他的视野是一个清晰的针孔，只有几英寸宽，形状像变形虫。一种叫做视网膜色素性视网膜炎的遗传病早就破坏了他眼睛里的杆状光感受器，这就是为什么他在显微镜的昏暗光线下看不见东西的原因，现在这种病正在最后吞噬他的视锥细胞。
当我看着雅各布斯时，我看到一个穿着淡黄色毛衣、头发雪白的男人弓着背趴在桌子上，眯着眼睛，啄着一个淡黄色的键盘，上面印着超大的字母。我们在他位于布朗克斯的阿尔伯特·爱因斯坦医学院的实验室里，我看着雅各布斯把鼠标指针移到屏幕的左上角，这样他就能在他的视觉隧道里找到它。然后，他点击了一篇科学论文，听着一个女性的声音从他的电脑扬声器里传出来，用C-3P0的华丽腔调，清晰地念着科学术语和缩写。很难相信这就是世界上首屈一指的结核病研究者之一完成工作的方式。“事情就是这样，”他以迷人的低调方式说。“至少，我能听见。”
雅各布斯的父亲是匹兹堡的一名钢铁工人，他以为自己会成为一名仰望夜空的天文学家。他妈妈认为他需要看看他要去的地方。“往下看!往下看!她会大叫。他会撞到咖啡桌，擦伤小腿，或者打翻饮料。当他的母亲带他去看眼科医生时，他用一种特殊的仪器检查了他的眼睛后部，发现雅各布斯的视网膜似乎发炎了。但科学对他无能为力。那是在20世纪50年代。
雅各布斯决定接受母亲的建议，开始往下看。他被数学的抽象挑战所吸引，但他也对发展中国家的弱者充满热情，他发现细菌遗传学是，他称之为，“生物学的数学”。在阿拉巴马大学伯明翰分校的研究生院时，他研究了麻风病的遗传学，麻风病是由与结核病同属一个家族的一种细菌引起的，即分枝杆菌。然而，麻风分枝杆菌不容易在实验室小鼠中生长。相反，雅各布斯和他的同事们从麻风病人群体中提取了活组织切片，并将它们植入九条纹犰狳体内，这种动物的视力恰好和他自己的一样差。他花了两年时间才收集到数据。他的朋友们认为他不是疯了就是蠢了——至少在他开始发表一系列备受瞩目的论文之前是这样。雅各布斯说:“你要跟随内心的感觉。”在那次成功之后，他认为破解结核病的基因将是轻而易举的事。
是的，你可以抓住疯狂
2010年3月的一天，艾萨克·麦库恩开始用一种有力而猛烈的声音清嗓子。这位来自新罕布什尔州的幼童今年3岁，留着一头披头士式的金发，性格温柔可爱。他的父母不知道他在哪里……阅读更多
T结核病背后的细菌，结核分枝杆菌美国每年造成一百多万人死亡。它通常首先攻击肺部，导致带血咳嗽，但它也可以扩散到身体的其他部位，如大脑和骨骼。即使使用了适当的抗生素，一种感染也需要6到9个月的时间才能完全清除，因为结核病会潜伏下来，等待药物出来。对一些人来说，治疗需要更长的时间，因为耐药性正在蔓延。
事实证明，结核病对免疫系统受损的艾滋病毒感染者尤其具有破坏性。他们经常无法完成治疗，因为当与抗逆转录病毒疗法混合使用时，结核病药物会产生令人不快的、有时是致命的副作用。2006年，在南非偏远小镇Tugela Ferry的一家医院里，52名hiv阳性患者在短短几个月内死于结核病，全世界才知道南非的结核病危机有多严重。医生们试图用四种结核病药物治疗他们，但都失败了。
然而，早在20世纪80年代末Tugela Ferry爆发之前，bill Jacobs就预测到需要新的工具来对抗结核病。他意识到，开发药物、疫苗和诊断方法的唯一途径就是找到一种进入当时无法穿透的体内的方法结核分枝杆菌基因组。为了进入微生物，雅各布斯考虑了一组细菌感染病毒，称为噬菌体，它们可能会劫持结核细胞内部的机器。但他并不确定如何在他的研究中使用噬菌体。一天清晨，当他在黑暗中躺在床上时，他突然顿悟了。他说:“这几乎就像一个创意瀑布。”“我已经想了一个月了——砰!——打我。”他发现了一种方法，可以将基因插入噬菌体基因组的一个特殊区域，这样就可以将这些基因植入结核病菌，并帮助他进行各种各样的实验。
在雅各布斯报告了这项技术后不久，来自英国医学诊断公司Amersham的两名科学家告诉他，萤火虫的一种基因叫做荧光素酶，可以让沙门氏菌发光。他们提议将荧光素酶注入结核病，以创造一种简单的诊断测试。当时，结核病诊断至少需要一个月的时间。与Amersham的合作从未发生过，但雅各布斯按照他们的建议进行了跟进。他意识到，发光分枝杆菌更直接的好处是研究结核病耐药性和易感性的研究人员。他的团队成功地发现了漏洞，但雅各布斯只是间接地了解到这一成就。”其他人在暗室里都能看到。”“我从来没有亲眼看到过。”
时间快进了几十年:2010年夏天的一天，雅各布斯实验室的研究员帕拉斯·贾恩(Paras Jain)邀请他的老板去看他们团队创造的新一代噬菌体。他们没有使用萤火虫基因，而是找到了一种方法，将来自水母的绿色荧光蛋白传输到噬菌体中。雅各布斯跟着杰恩穿过大厅，穿过成像室的门，那里有一个牌子写着“活细胞成像正在进行中”。杰恩让雅各布斯看看显微镜，雅各布斯惊呆了。“我看到它!我看到它!我看到它!”他喊道。这种新基因将结核病的光照水平提高了大约100倍。
雅各布斯从南非旅行回来后，给斯通打了个电话。“我们得做点什么，”他告诉他。
到目前为止，雅各布斯的发光噬菌体还没有改变该领域的诊断方法，部分原因是它们需要比发展中国家诊所更多的基础设施。一种商业化的基于噬菌体的诊断称为FastPlaque，可以检测对抗生素利福平的耐药性，但在现实世界的试验中，人们对它的评价褒贬不一。尽管如此，雅各布斯相信他的发光噬菌体有希望成为理想的诊断有朝一日，在研究人员的手中，他们继续揭示许多结核病的秘密。
例如，去年，雅各布斯试图解开结核病为什么需要这么长时间治疗的谜团。如果你在试管中加入正确的抗生素，99%的结核细胞会在一周内死亡。但总有一些结核细胞存活下来，大约是千分之一。它们似乎启动了一种不同的基因程序，使它们比正常情况下生长得慢，就像耐寒的沙漠种子坚持在更好的条件下生长一样。雅各布斯和他的同事设计了一种新的噬菌体，这种噬菌体可以使这些持久体发出红色而不是绿色的光。这使他们能够及早发现这些坚持不懈的人，自动对他们进行分类，并在实验中跟踪他们对不同药物的反应。雅各布斯偶然发现，坚持吃的人对氧化应激很敏感，氧化应激会导致DNA损伤。为了验证他的理论，他在一种可以抵抗四种不同抗生素的结核菌株中添加了一剂维生素C。维生素C会导致氧化应激，在短短四周内就将坚持不懈的人消灭殆尽。
“你是认真的吗?”雅各布斯的朋友伊恩·奥姆问道。雅各布斯说是的。奥姆是科罗拉多州立大学的免疫学家，他决定在实验室里的几种不同的结核病菌株上测试维生素C。“你瞧，雅各布斯是百分之百正确的，”奥姆说。雅各布斯现在正在他的实验室里测试维生素C对感染结核病的老鼠的影响。所需的维生素C量是大量的，雅各布斯不知道在一个人的饮食中添加那么多的维生素C是否是一种安全或现实的治疗方法。相反，他认为，研究人员可能会开始设计针对这一新的致命弱点的药物。
JAcobs在他的领域已经非常成功，以至于他的一些同事都没有意识到他的视力有多差。他见识的世界一天比一天少。雾越来越近，如果他从一个光线充足的房间走到一个光线较差的房间，他的视力就会完全变黑。他终于考虑买只导盲犬了。他从来没有想过自己有一个好的记忆力，但他发展了一种非凡的能力，在会议上倾听科学家分享他们的成果。“你告诉我一件事，我不会忘记的，”他说。
不知何故，他逐渐消逝的视力并没有让他放慢脚步。发表论文300余篇，获得专利25项。他的秘密是什么?他基本上是无所畏惧的，每年都和他一起去南非的合作者格雷厄姆·哈特尔(Graham Hatfull)说。前些时候，他们去狩猎，哈特弗尔正紧张地握着方向盘。“你必须离大象足够近，这样比尔才能看到它，”他说。“比尔的工作方式是，他不羞于接受雄心勃勃的项目。”
自1988年以来，雅各布斯一直是资助他的研究的霍华德休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)的研究员。在一次年会期间，他遇到了另一位同事，名叫埃德温·斯通(Edwin Stone)的眼科医生，他正在研究治疗失明的方法。在过去的25年里，斯通一直在收集像雅各布斯这样患有色素性视网膜炎的人的DNA，雅各布斯总是对他的演讲着迷。几年前，雅各布斯从南非旅行回来后，给斯通打了个电话。“我们得做点什么，”他告诉他。
斯通让雅各布斯来他在爱荷华大学的实验室，他正在那里研究一个新项目。斯通对雅各布斯的部分基因组进行了测序，并将其与雅各布斯的姐妹进行了比较。他发现雅各布斯的SNRNP200基因发生了隐性突变，该基因与基因剪接有关，很可能导致雅各布斯的病情。斯通断定，这种突变是一种短暂现象，出现在每百万人中不到一人身上。
最近，斯通从雅各布斯的手臂上提取了细胞，并将它们转化成一种叫做多能干细胞的细胞橡皮泥。多能干细胞可以变成任何东西:肝细胞、血细胞、神经元。自然地，斯通把它们变成了感光器。他希望修复基因中的光点，然后将它们放回雅各布斯的视网膜，以取代他失去的视杆细胞和视锥细胞。他不愿预测雅各布斯多长时间才能再次看到，但他希望不会超过十年。
现在，比尔·雅各布斯，这个一生都在做研究的人，突然成了一个研究对象。“过去人们总是问我‘你为什么选择科学?’而这从来不是因为我的眼睛，”他说。“现在，想象一下我们真的能找到这种突变，并做一些可能对我有益的事情，这非常酷。”同时，他对成功的前景也很现实。他说:“我可能无法找到治愈方法，但我们将从中获得的知识将在未来使某些人受益。”他停顿了一下，然后补充道:“如果我得到了治疗，那就是肉汁。”
与此同时，雅各布斯继续挑战自己的极限。在他的办公室里，他很少使用拐杖，而是凭直觉四处走动，动作比谨慎所建议的要快得多。我一度觉得他在推我，想让我让开，但我意识到我已经溜出了他的视野范围。他抓住我，指着窗外隔壁一家现已空置的疗养院的门廊:那是一个医生认为新鲜空气和阳光有助于治愈结核病的时代遗留下来的遗迹。当这不起作用时，他们会切除患者的大块肺部。
我们一到他的实验室，雅各布斯就叫来几个团队成员，他们给他拿来一叠用铝箔包裹的培养皿。雅各布斯开发的其他噬菌体可以插入分枝杆菌家族的任何细菌，但这些培养皿中的噬菌体专门针对结核杆菌。像他的其他发明一样，这种新的噬菌体被设计用来传递绿色荧光蛋白，即GFP。他说:“一年以来，我们一直梦想着制造出绿色荧光蛋白版本。”他后退了一步，敬畏地把一个盘子举到右眼前。它点缀着数百个微小的斑块，这些斑点是有效的噬菌体杀死细菌的地方。当他数牌匾时，我们都站在那里看着他。没有别的说法了。他是发光的。
布伦丹博雷利是一位住在布鲁克林的自由撰稿人
