触发身体的防御癌症

O2010年的某一天，肿瘤学家保罗·穆伊泽拉尔(Paul Muizelaar)为一名患有胶质母细胞瘤(一种以致命著称的脑瘤)的病人做了一件令人震惊的事。首先，他切开头骨，尽可能多地切除肿瘤。但在他更换那块头骨来缝合伤口之前，他把它浸泡在一种含有肠杆菌属aerogenes，¹粪便中的细菌。在接下来的一个月里，这位病人在重症监护室里昏迷着，与感染他的细菌作斗争——然后有一天，对他大脑的扫描不再显示出胶质母细胞瘤的独特特征。相反，它显示了脓肿，在这种情况下，Muizelaar认为这是一个积极的发展。脑脓肿可以治疗，胶质母细胞瘤则不行他后来告诉纽约人．他觉得值得一试。他这样做只是在一些无望的病例中作为最后的手段，但最终，他的病人还是去世了，这导致了一桩丑闻，迫使他退休。

Muizelaar的做法可能听起来非常离谱，但并不完全是疯狂的。200多年来，医生们都知道，感染，尤其是伴有发烧的感染，会对癌症产生一种奇怪而令人震惊的影响:有时它们会将肿瘤消灭。这些令人难以置信的疗法的经验证据已经被记录在医学文献中，可以追溯到18世纪。在19世纪，一些医生试图通过故意让活的细菌病原体感染癌症患者来治疗他们。有时有效，有时病人会死。给人注射死细菌效果更好，事实上，至少在某些癌症中挽救了生命。问题是它并没有持续不断地起作用所以它从来没有成为一个既定的治疗范例。此外，没有人能解释这种方法是如何工作的，它能做什么。医生推测，感染以某种方式加速了人体的防御，但即使在20世纪初，他们也无法解释吞噬肿瘤的神秘力量。

“今天，我们知道这一奥秘在于癌症和免疫系统的复杂相互作用，”他说Mikala Egeblad他在冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)研究癌症与它们生长的生物体之间激烈的相互作用。我们知道，癌症有一种不可思议的能力，可以蒙蔽免疫系统细胞的双眼——不仅是隐藏它们，甚至是利用它们来帮助自己蓬勃发展。“肿瘤是失调的器官，”埃格布莱德说——它们也失调了周围的环境。他们所到之处都会造成混乱和破坏。这个被称为肿瘤微环境的“战场”充满了各种各样的微观角色，癌症在不知不觉中变成了盟友。

“我们的免疫系统试图保护我们免受各种威胁，包括癌症，”他说Karin Pelka在Gladstone-UCSF基因组免疫学会，他研究了形状免疫反应的细胞相互作用。“但是癌症突变，即它发展避免免疫系统。所以发生了不断的战斗。“

在这些无序、混乱的生态系统中，感染可能确实是一种纠正错误的力量。它们可以重启身体的正常防御机制，让免疫系统看到敌人。然而，故意用细菌病原体感染癌症患者面临着一个重大障碍。它永远不会通过FDA的批准，因为让那些已经重病在身、正在与生命作斗争的人们继续遭受另一种健康威胁是不道德、鲁莽和冒险的。然而，癌症治疗的新方向利用了免疫系统启动的想法，尽管是以不同的方式。此外，一些用于癌症治疗的免疫学方法已经从临床试验发展到实际临床。

他这样做只是在几次没有希望的情况下，作为最后的手段。

如今，医学已经有了更好的方法来重置人体闲置的防御系统，而不需要用病原体感染患者。佩尔卡说，有不同的方法可以做到这一点。其中一种方法使用了所谓的溶瘤病毒——一种通过基因工程或自然存在的病毒，只感染肿瘤细胞，在内部繁殖，然后将它们炸开，入侵更多的细胞。科学家们还试图用特定的细胞因子(细胞用来相互交流的分子)来增强免疫系统的活性。目前有一类特别成功的药物用于治疗不同类型的癌症，叫做检查点抑制剂;它的工作原理是释放身体的战士t细胞来杀死癌细胞。car - t(嵌合抗原受体t细胞)是另一种治疗某些血癌的有效方法。car - t从血液中提取t细胞，在实验室中对其进行基因工程，找出特定的癌症，然后注入患者体内。

与化疗等传统方法相比，增强免疫系统的防御也要温和得多，因为化疗也不可避免地会损害健康细胞。“免疫疗法的毒性比化疗小得多，”肿瘤学家说西尔维亚•亚当斯她在纽约大学朗格尼医疗系统治疗癌症患者。“这不会改变病人的生活质量。”它只是“指导”免疫系统对付肿瘤。而这正是肿瘤学家的目标所在。

我们希望培训免疫系统来识别肿瘤，“佩尔卡说。这种培训可能具有持久的效果，因为免疫系统具有记忆。一旦化疗停止，癌症就会再生，如果不是每种细胞都被杀死。但如果你训练免疫细胞来识别敌人，他们会记住它。“这种记忆功能是癌症免疫学家非常兴奋的东西，”Pelka说。

这种免疫系统“训练”在分子水平上起作用，这就是癌症免疫学家目前正在研究的。Egeblad在神奇旅程通过观察肿瘤微环境中的细胞的活动。这有点像空降到肿瘤战壕中，在那里，细胞士兵们进行军事行动，有时相互欺骗，有时从分子昏迷中唤醒对方。埃格布莱德正在试验一种曾经很有前途的治疗方法，但由于它也涉及危险的细菌病原体而不受欢迎。它在100多年前由一位聪明的临床医生首次尝试，最终可能会在21世纪进行升级。

威廉·科利和他的毒素

1890年秋天，17岁的女运动员伊丽莎白·达希尔(Elisabeth Dashiell)从阿拉斯加冒险旅行回来，她的手肿了起来，似乎是在一次小事故中受伤的。达希尔是小约翰·d·洛克菲勒(John D. Rockefeller, Jr.)的密友。她的手恢复得非常糟糕，于是她去纽约纪念医院(Memorial Hospital)看了威廉·科利(William Coley)，他是一位年轻但杰出的医生，这家医院后来成为纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)。²

结果达希尔的手根本没有愈合——柯利诊断她患有侵袭性圆细胞肉瘤，这是一种骨癌。^3.柯利做了手术，但收效甚微——达希尔10周后死于转移。她的癌症是如此迅速和严重，这给柯利留下了深刻的印象。他开始寻求更好的选择。

在搜集医学文献的过程中，科利发现了一名7年前的患者的医疗记录，该患者颈部长有圆形细胞肉瘤，尽管进行了五次手术，但仍在继续生长。这名男子是德国移民，名叫弗雷德·斯坦(Fred Stein)。在他接触到丹毒(一种由链球菌引起的皮肤感染，表现为发烧，脸上和腿上有大片红色斑块)之前，人们一直认为他不能动手术，也没有希望。感染扩散到他的颈部和面部，产生了一种奇怪的副作用——他的肿瘤几乎消失了。根据记录，斯泰因回家时身体很好。科利在曼哈顿下城的公寓里寻找斯泰因，发现他还活着，身体状况良好，没有癌症的迹象。

当他继续研读医学文献时，他发现许多杰出的医生也观察到感染对癌症的疗效。例如，英国外科医生詹姆斯·佩吉特爵士指出，感染可能会导致某些肿瘤的消退。1867年，德国医生Busch报告了一个类似Stein的病例，当病人长出丹毒时，肿瘤消失了。1888年，就在戴斯勒去世的前两年，另一位名叫布伦斯的医生故意给一名癌症患者注射链球菌以诱导丹毒，之后肿瘤缩小了。总的来说，柯利阅读了大约40个案例，记录了感染对肿瘤的有益影响。

该团队显示组合抑制肿瘤生长和转移。

柯利试着给三个病人注射链球菌。肿瘤似乎变小了，但有两名病人死于感染，所以柯利转而使用死细菌——热杀菌。他还在他的混合物中加入了另一种“煮熟的”细菌，粘质沙雷氏菌，当活着时，它会导致呼吸和泌尿道的感染。他使用了被称为Coley的毒素的Combo，以适当数量的成功的肉瘤患者，它比当时可用的更好。在未来三十年中，Coley的毒素被广泛使用 - 直到辐射和化疗技术成为年龄。这些新的治疗很快超过了普及的死亡细菌，并且Coley的毒素都是埋葬在医学史上。

柯利毒素有几个问题。医生喜欢可预测和可重复的结果，而虫子——活的还是死的——都是很挑剔的话题。柯利制作了13种不同的毒素制剂，其中一些比其他的更有效。有时静脉注射，有时肌肉注射，有时直接注射到肿瘤中。²许多使用他的毒素的医生都没有得到同样的结果。此外，没有人，即使是柯利，也无法解释毒素是如何起作用的。

问题的一部分在于，柯利的方法基本上是超前的。在20世纪早期，科学家们没有办法神奇旅程进入肿瘤的巢穴。他们无法观察肿瘤的微环境。他们不知道癌症可以腐蚀和吸收免疫系统细胞。然而，亚当斯说，柯利的选择是正确的。“当我们肿瘤学家谈论癌症免疫学时，我们总是把科利看作是第一个对免疫系统的力量有所了解的人。”

今天，科学家们有了更好的工具来观察这些战斗。他们可以看到毒素重新启动免疫细胞的肿瘤处理开关。

进入肿瘤的战壕

如果你确实可以进入肿瘤的战壕，你可能会发现这个地方非常拥挤。肿瘤喜欢与各种正常，健康的细胞包围，它们损坏并共同选择了助手。

在健康的环境中，这些细胞将在Egeblad解释表中执行他们指定的活动。成纤维细胞将构建用于种植的各种组织的脚手架，例如肌肉或骨骼。周细胞将制作血管。免疫系统追踪B细胞和T细胞将用于训练患者，释放抗体，并杀死病原体感染的病态或突变的患者。中性粒细胞将通过摄取入侵的微生物和释放杀死它们的酶来加入斗争。并且巨噬细胞将清除所有细胞碎片并用一氧化氮 - 一种毒性，自由基分子Zap各种盗贼细胞。这些细胞中的许多也通过分子消息相互作用。T细胞刺激B细胞分泌更多抗体。巨噬细胞激活T细胞以使其在疾病的药物上。作为响应，T细胞通过吐出炎性细胞因子，调节身体对疾病和感染的反应的分子来激活巨噬细胞。 All these different players keep each other alert and engaged, a well-working biological defense team.

他给三个病人注射了链球菌。肿瘤似乎缩小了。

正常情况下，所有这些活动都是为了发现突变细胞并在它们增殖前将其消灭。但是，如果一个突变的癌细胞(可能分裂成两个、四个或一小块)设法避免被发现，它们就打破了正常的秩序。它们开始发出自己的分子信息，让细胞研究小组感到困惑。肿瘤会破坏成纤维细胞，反过来，成纤维细胞会关闭一些t细胞和b细胞，本质上使它们看不到癌症的存在。肿瘤可以“重新编程”巨噬细胞——它们分泌吸引这些细胞的分子，但巨噬细胞不是吞噬突变细胞，而是为它们释放生长刺激物。“因此，免疫系统可以为肿瘤提供生长因子，这有利于癌症，”Pelka说。

科学家称这种分子为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的“叛徒”。这些TAMs造成的伤害比仅仅喂养肿瘤要大得多——它们会关闭t细胞和b细胞，这样它们就看不到敌人了。此外，这些TAMs开始将癌症转移到身体周围，使癌细胞得以转移。它们积极地帮助恶性细胞在血液中搭便车，旅行到很远很远的地方，并在新的地方定居。Egeblad说:“数据强烈表明，TAMs帮助肿瘤细胞进出血管——它们在生理上培养了癌细胞。”“所以即使免疫系统有识别癌细胞的能力，它也会被关闭。细胞受到抑制。”癌症确实会让免疫系统的细胞大军措手不及。牢房需要一个开眼器。

对Egeblad来说，这样一个“大开眼界”是她的一位博士后研究员几年前做的一个实验。他试图让TAMs恢复正常的活跃状态并开始杀死胶质母细胞瘤。他在培养皿中混合了一些癌细胞和TAMs，然后添加了一些“神奇的灰尘”——一种由细菌产生的毒素和另一种叫做干扰素伽马的免疫增强化合物的混合物。干扰素是先天免疫系统的一部分，是调节身体防御反应的蛋白质，而伽马型尤其以其抗癌活性而闻名。

毒素和干扰素的组合很有冲击力。失明的巨噬细胞“醒来”并攻击癌症——博士后用摄像机捕捉到了这场战斗。“它使巨噬细胞以一种与t细胞不同的方式说话，”Egeblad解释道。“它们改变了发出的信号，这些新的信号使t细胞有效地识别癌细胞。但我们认为它也可能适用于所有其他细胞。它改变了整个环境。”

埃格布莱德和亚当斯合作研究了这种组合如何对取自真实病人的肿瘤细胞起作用。亚当的团队收集了乳腺癌患者转移到肺部的肺液，并将其转移到CSHL。Egeblad的团队从样本中提取了肿瘤细胞和免疫细胞，用毒素-干扰素组合治疗它们，观察免疫细胞醒来发现癌症的存在。亚当斯说:“我们能够将它们激活到培养皿中的肿瘤细胞中。”“我们对它们进行了重新编程，以杀死肿瘤。”在最近的一项研究在美国，这两个团队发现，毒素-干扰素组合也能抑制小鼠乳腺癌和卵巢癌的肿瘤生长和转移。⁴他们希望最终也能在人类身上进行试验。

了解肿瘤微环境还有其他潜力。这可能有助于准确地回答癌症最初是如何“开店”的，即如何腐蚀免疫系统细胞并让它们为自己工作。Egeblad说，当转移性癌症第一次到达一个新的位置时，那个位置并没有为它们提供营养。那里的所有身体细胞都是健康的，在正常工作——然而，癌症设法再次腐蚀它们。很多情况下，病人似乎已经从癌症中痊愈回家，却发现癌症已经转移到其他地方，甚至很多地方，而且已经处于晚期状态。Egeblad说:“我们想了解转移是如何发展的，是什么使癌细胞在新的器官中成功，或者它是如何被那里的免疫系统消灭的。”“一旦我们弄清楚了这一点，我们就能够结束癌症的扩散。”

莉娜·泽尔多维奇(Lina Zeldovich)在一个俄罗斯科学家家庭长大，她睡前听的是关于火山、黑洞和勇敢探险家的故事。她曾为纽约时报，科学美国人，读者文摘，和奥杜邦杂志,在其他出版物中，他获得了四项关于便便科学的奖项。她的书,另一个暗症问题：将废物转化为财富的科学和业务，芝加哥大学出版社刚刚发布。你可以找到她LinaZeldovich.com和@LinaZeldovich．

主导图像:SciePro / Shutterstock

冷泉港实验室对本文的支持。阅读更多鹦鹉螺频道,生物学+超越．

参考文献

1.E.大脑上的细菌。《纽约客》2015年。

2.William B. Coley的毒素和骨和软组织肉瘤的治疗。爱荷华骨科杂志26，154-158（2006年）。

3.癌症治疗中的G.S.发热:柯利的治疗和流行病学观察。健康和医学的全球进步1, 92 - 100(2012)。

4.阳光、L。et al。激活协同先天适应免疫反应以控制转移。癌症细胞39, 1361 - 1374(2021)。