米让父母高兴的是，大多数美国新生儿会从医院回到家，开始他们的发育里程碑。大约三个月后，他们就会抬起头来。他们将在六点前熬夜。他们会在他们的第一个生日散步。但约有1 / 10000的人不会。他们在照顾者的怀抱中会感到软弱无力，不会抬起头，也永远不会学会自己坐着。当忧心忡忡的父母寻求医疗帮助时，婴儿会被诊断为脊髓性肌肉萎缩症(简称SMA)，这是一种神经肌肉疾病，脊髓的某些运动神经元会逐渐恶化。这种疾病是由一种叫做SMN2.(生存运动神经元2)，它会导致一些重要蛋白质的错误组装，导致渐进性肌肉无力和瘫痪。
直到五年前，这种诊断与死刑判决不远。SMA被认为是婴儿死亡率最常见的遗传原因。许多婴儿的婴儿没有活着庆祝他们的第二个生日。有些人过于他们的蹒跚学步，但从来没有足够强大地奔跑或与其他孩子一起玩，最终屈服于疾病。但2016年，历史上第一次改变了悲惨的预后 - 由于新的FDA批准的治疗方法艾德里安报告他是哈佛大学的生物化学家冷泉港实验室，与Ionis Pharmaceuticals和Biogen合作。
研究人员认为RNA具有巨大的未开发的治疗潜力。
这种名为Spinraza的药物以一种独特的方式解决了这个问题。通过脊椎穿刺，斯宾拉扎就像SMN2.人类混乱的遗传密码被转录成有缺陷的蛋白质制造指令，并在分子水平上纠正这些指令。用更科学的术语来说，斯宾拉扎是在DNA被转录为RNA后不久介入的。RNA是负责许多细胞过程的主要分子，在这种情况下，它充当了携带DNA指令的信使。“Spinraza被设计成与信使RNA结合，这使得细胞能够正确地处理它，并最终纠正了问题，”Krainer解释道，他赢得了声望沃尔夫奖他解释了这种RNA过程背后的分子机制，这导致了这种新的治疗方法。
去年，辉瑞公司和莫德纳公司利用信使RNA (mRNA)制造新冠病毒疫苗，登上了各大报纸的头版。这种新方法以前从未在临床试验之外用于给人类接种疫苗，药物制造商利用信使rna向我们的细胞传递特定的指令。这些指令告诉细胞产生刺突蛋白，冠状病毒用来感染我们。必威体育西汉姆官网刺突蛋白一旦在体内产生，就会引起免疫系统的愤怒，免疫系统将其视为外来入侵者，并准备与真正的冠状病毒作战。必威体育西汉姆官网一段时间后，这些细胞也会破坏并清除疫苗mRNA的任何痕迹。信使rna技术看起来很新颖，但多年来它一直在研究之中，尽管并不引人注目。
几十年来，DNA一直是科学家的主要焦点，而RNA仅仅被视为辅助载体，遗传指令的被动载体，只是DNA和蛋白质之间的中间体。“当它来到RNA时，即使是科学家也不清楚它对它如此重要的事情，”林恩Maquat谁在罗切斯特大学领导了RNA生物学中心，并与Krainer分享了狼奖。“人们认为只有三种RNA，我们已经知道他们做了什么，结束了故事。”
但这种观点已经改变。科学家们不仅发现了许多不同类型的rna，而且还意识到我们的DNA中有很大一部分用于制造它们。“我们现在知道，最多只有3%的基因组编码蛋白质，”他说琼施泰茨他是耶鲁大学(Yale University)分子生物物理学和生物化学教授，也是沃尔夫奖(Wolf Prize)的另一位共同获得者，自20世纪60年代以来一直在研究RNA。“另外的97%用于制造所有这些不同种类的rna。我们知道它们最丰富和最重要的功能，但还有成千上万种不同的功能我们仍然没有完全了解。”建立这种理解是治疗许多遗传疾病的关键，这些疾病可能起源于有缺陷的DNA，但可以通过修复RNA或该RNA参与的过程来纠正。
研究人员认为RNA具有巨大的未开发的治疗潜力。传统上，在开发新的药物时，制药公司靶向导致疾病的蛋白质发生故障。但靶向RNA允许在制作蛋白质之前前一步校正问题，说明贾斯汀Kinney他是冷泉港实验室的定量生物学家，与Krainer合作研究这种分子的内部工作原理。“RNA是药物开发的一个重要目标，”Kinney说，因为它的用途非常广泛。他的目标是建立新一代rna疗法的路线图。
我DNA分子在半个多世纪的时间里盖过了它不那么迷人的表亲，这一点也不奇怪。毕竟，DNA的魅力双螺旋线，紧密编织并依偎在细胞核内，掌握着生命的密码。就像蜂王一样，DNA分子运行着它的细胞王国，为无数的细胞功能发送指令。旨在揭开遗传疾病根源的科学家们把重点放在了DNA上。
但没有一个女王能独自管理她的王国。女王需要她的信使，侍女，守卫，还有attachés。这就是rna的作用。就像它们的女王的使者一样，RNA分子执行蛋白质组装的指令，催化反应，并执行其他职责，保持它们的细胞统治处于良好的健康状态。
我们的理解是如此有限的科学家有时候不知道为什么药物作品。
如果你把你的每一个细胞都想象成一个繁忙的王国，你会看到无数的rna每时每刻都在周围聚集。你会看到DNA被转录——它的遗传指令被复制成信使rna。这些信使rna将这些指令传递给核糖体，核糖体是细胞蛋白质和肽的制造机器，核糖体将相应地组装这些指令。为了保持传送带的运转，转运rna会将氨基酸运送到蛋白质装配线上。而特殊的核糖体rna将帮助将这些氨基酸缝合到蛋白质分子中。与此同时，更多的信使rna正在被合成，就在它们被合成的同时，它们也被拼接和分割，原因科学家们还不确定。这只是金尼的研究可能会解开的谜团之一。
当一种叫做RNA聚合酶的酶与DNA结合并开始将DNA序列复制成RNA序列时，将DNA转录为mRNA的过程就开始了。但是出来的并不是一个非常有用的“草案”。首先，生成的信使rna的长度是正常长度的10倍，因此必须对其进行修剪或剪接，在剪接过程中，保留某些部分，而去掉其他部分。这种剪接是由一种叫做剪接体的分子机器完成的，它需要去除不必要的核酸序列，即所谓的内含子(从“介入”片段中)，并将剩余的片段，即所谓的外显子串在一起。
Kinney解释说:“你可以把RNA聚合酶想象成一个报纸记者，而剪接体则是一个非常、非常严格的编辑，它会把记者写的10个段落中的9个剪掉。”“你为什么一开始就雇一个这么严格的编辑，真令人费解——你的记者就不能少写点吗?”所以拼接看起来是一个非常浪费的过程。关于它最初进化的原因仍然存在争议。”
普遍的假设是它允许创造种类的各种蛋白质，Steitz说，其研究阐明了剪接机制 - 人体需要所有这些蛋白质的功能。除其他外，她发现拼接过程本身由另一个RNA播放器 - 叫做SnRNP或Snurps的微小RNA蛋白质颗粒治理。它们发现并从mRNA分子中释放这些内含子。
在患有脊柱肌肉萎缩的人中，这个过程击中了一个故障。由于在拼接期间除了内含子，因此一个外显子也从得到的结果中轴SMN2.RNA-exon 7。没有了外显子，与这些RNA指令组装的蛋白质就会出现缺陷，导致脊髓性肌肉萎缩。
Krainer将这一过程比作一本页面乱糟糟的菜谱。他说:“我们的基因组就像一个图书馆，里面有数千本包含蛋白质制造食谱的书籍，每一章都以正确的顺序列出了精确的指令。”但在章节之间有额外的页面(内含子)，不应该在那里。拼接删除了这些页面，使阅读变得简单。如果拼接是正确的，你最终会得到完美的指令。但就SMN2.，在第7章中有一个缺陷，所以拼接删除了整个章节。现在你的部分说明缺失了，你不能按照食谱来做。”
这就是SpinRaza进来的地方，在拼接水平上挥挥魔法。治疗基本上是一种短片的DNA样串，其结合SMN2.在RNA被拼接之前。当它结合时，它可以阻止各种其他蛋白质扰乱剪接，这就允许外显子7被包含在内。生成的信使rna包含了正确的蛋白质组装指令。作为首个获批的同类药物，Spinraza正为其他基于rna的治疗铺平道路——而且是有充分理由的。
R基于NA的治疗剂可以对传统的基于蛋白质的治疗剂具有很大的优势。目前，药物开发人员靶向出现故障的蛋白质，旨在解决其故障。但这是一个非常复杂和失败的过程，其中三件事必须成真，Kinney说。首先，该药物必须能够在蛋白质分子上结合到斑点或部位。其次，它必须纠正蛋白质的流氓行为 - 例如，关闭蛋白质的活跃点并禁用其造成伤害的能力。最后，它不能干扰身体中的任何其他蛋白质，以避免产生其他重要功能。
“这是一个解决问题的一个非常困难的问题，”Kinney说，因为“大多数蛋白质没有很多潜在的约束目标。”相反，RNA覆盖着装订部位，因为它设计用于其他分子以锁定它。“整个RNA是药物的目标，”Kinney说。“这里唯一限制的事情是我们了解RNA如何由细胞内的各种监管程序控制。”
“我们的基因组就像一个图书馆，里面有数千本包含蛋白质制造食谱的书，每一章都详细说明了精确的说明。”
事实上，我们的理解是有限的，科学家有时不知道药物为什么有效。Kinney举了一个例子。2020年，FDA批准了另一种脊髓肌萎缩药物Evrysdi。与Spinraza相比，它是一个小分子，只有一个DNA碱基对的大小，更容易制造和管理，可以口服。金尼说:“它基本上是通过反复试验开发出来的。”科学家们随机抽取了几十万个分子，在细胞中测试每个分子，看看哪些分子会增加SMN2.外显子7拼接。最初的候选分子经过了数年的测试和调整。”尽管最终的药物Evrysdi是安全有效的，但科学家们仍在争论它在分子水平上是如何发挥作用的——尤其是它是如何挑选出来的SMN2.第7外显子是众多外显子中的一个。
剪接是人类细胞中发生的最复杂的过程之一，而剪接体是迄今为止发现的最复杂的细胞机制。除了snRNPs，剪接体还包括一百多种不同的蛋白质。令人难以置信的是，所有这些连锁分子部分必须在每个RNA内含子上重新组装。几十年的研究揭示了这台复杂的机器在组装后是如何运作的，但剪接体如何识别它必须切割的特定RNA块却鲜为人知。Kinney解释说:“理解这一点需要新的定量方法。
这就是Kinney正在研究的。利用高精度实验、数学建模和人工智能，Kinney的目标是在分子生物物理学的水平上澄清这些谜题——剪接体如何读取RNA序列并做出切割决定，以及像Evrysdi这样的药物如何瞄准特定目标。剪接会导致许多疾病，包括囊性纤维化和癌症，甚至是那些它不参与的疾病，Kinney说，“可以通过调节剪接过程来治疗。”一旦科学家阐明了参与剪接的分子齿轮，他们就可以确定哪些地方偏离了轨道，并予以纠正。金尼说:“这将为制造新的、更好的药物提供很多机会。”
莉娜·泽尔多维奇(Lina Zeldovich)在一个俄罗斯科学家家庭长大，她睡前听的是关于火山、黑洞和勇敢探险家的故事。她曾为纽约时报，科学的美国人，读者的摘要，和奥杜邦杂志,在其他出版物中，并赢得了四项奖项，以涵盖大便科学。她的书，另一个暗症问题：将废物转化为财富的科学和业务，将于2021年10月由芝加哥大学出版社出版。你可以在LinaZeldovich.com和@LinaZeldovich．
冷泉港实验室对本文的支持。阅读更多鹦鹉螺频道,生物学+之外．
主导图像:鳄鱼/ Shutterstock
