P.Dennis Plenker的日常工作的艺术正在增加癌症。还有各种不同的。
不同的肿瘤可能会在冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)的培养皿中生长，具体情况取决于具体的时间和项目。普莱克是冷泉港实验室的研究人员。可能是侵袭性乳腺癌。它们可能是胶质母细胞瘤，这是最致命的脑肿瘤之一，当它们排挤正常细胞时，会剥夺患者说话或阅读的能力。或者，它们可能是胰腺癌，这种快速、恶性的杀手可以在几周甚至几天内超过一个健康的人。
这些微小的肿瘤块是透明的，温和的——它们看起来就像小滴发胶，不小心掉到塑料盘里并固定住了。但他们谦逊的外表具有欺骗性。如果它们还在来自人体的体内，它们就会吸收营养，迅速生长，避开免疫系统的防御。但在普朗克的掌控下，或者说在CSHL独特的设施下，这些臭名昭著的杀手并不杀人。相反，科学家让它们生长，设计出最有效的杀人方式他们．
这些肿瘤大小称为有机体。它们是用于研究癌症行为和脆弱性的恶性生长的三维组合，以及所谓的“靶向药物” - 下一代疗法。科学家们用于在单细胞水平上研究肿瘤，但由于肿瘤在身体中的细胞簇生长，因此证明是低效的。三维结构具有差异。例如，化疗可能会破坏肿瘤的外部电池层，但内部可以产生抗性，因此在单个细胞可能死的情况下，3D质量将反弹。有机体可以为这些鲜明的耐药机制提供窗口。他们可以揭示正常组织如何变为恶性，并且蜂窝机械脱轨以便允许这种情况发生这种情况。
顾名思义，类器官是科学家了解器官的窗口，无论器官是健康的还是患病的。你需要了解你的敌人才能打败它，Plenker说，癌症类器官提供了这个机会。从正在接受癌症治疗的患者身上提取的这些肿瘤块将揭示他们的弱点，这样科学家就可以找到癌症的“阿基里斯”之踵，并设计出个性化的治疗方案。“类器官本质上就是培养皿中的病人，”Plenker说。与真正的病人不同的是，这些类器官可以经受各种严酷的实验，以精确的化学鸡尾酒，以最好的方式摧毁它们。与在小鼠或大鼠身上进行药物测试相比，它们可能提供一个更现实的场景，因为动物模型并不是人类的完美替代品。
这些臭名昭著的杀手不杀人。相反，科学家们想出了最有效的方法来杀死它们。
癌症在体内增殖的方式很难在实验室中复制。干细胞研究使之成为可能。科学家们花了10年时间了解各种细胞是如何根据分子线索和营养物质繁殖和分化成其他类型的细胞的，之后他们能够使细胞生长并融合成组织。为了像砖块一样粘在一起，形成一堵整齐的墙，细胞需要一个生物支架，科学家称之为细胞外基质(extracellular matrix, ECM)，在人体内由胶原蛋白和其他材料构成。如今，同样的胶原蛋白支架可以用一种叫做基质胶的粘稠物质来模拟，然后植入特定的细胞，这些细胞生根并开始繁殖。
有些组织类型很容易生长——哥伦比亚大学的科学家早在2010年就培育出了可存活的骨骼。1其他细胞，比如肾细胞，则更加棘手。它们会长成不成熟的组织，无法完成清洁和过滤血液的工作。科学家们花了很长时间才意识到，这些细胞需要的不仅仅是脚手架和食物——它们需要“感觉像在家里一样”，或者是在它们的自然栖息地。哈佛大学的研究小组发现，当他们在2018年首次成功培育出功能正常的肾脏组织时，肾脏细胞需要一种被液体冲洗的感觉。2
癌症有自己的生长需求。在体内，它们设法吸收微生物的资源，但要让它们在一道菜中保持快乐，就意味着迎合它们的饮食偏好。不同的癌症需要不同类型的分子——生长因子、激素、氧气和pH值水平，以及其他营养物质。胰腺腺癌在低氧和营养不良的条件下生长。3.成胶质细胞瘤以脂肪酸为食。4.这些营养素通过称为生长培养基的特异性溶液递送至有机体，该实验室人员定期将粘在菜肴中。
普朗克的职责是让这个凶残的动物活得好好的。他是设计癌症饮食菜单的人，每一种类型都有特定的方案。虽然他的正式头衔是与CSHL癌症中心主任David Tuveson密切合作的设施经理和研究人员，但他本质上是一名癌症管理人，一名旨在改变癌症治疗范式的独特藏品的策展人。
P.Lenker的研究领域是胰腺癌——已知的最臭名昭著的杀手之一。这种病通常诊断较晚，而且对治疗有耐药性，基本上等于判了死刑——确诊后只有8%到10%的患者还能活5年。普伦克说，用于治疗这种疾病的化疗药物40年来都没有改变。在过去的十年里，医生们尝试将多种药物结合使用，并取得了相对的成功。确定成功的组合可以挽救生命，或者至少延长生命——这就是类器官将帮助临床医生做得更好的事情。
在一项名为PASS-01的开创性临床试验中胰腺腺癌特征分层治疗)在美国，Plenker的团队与其他美国和加拿大的同事合作，以确定最有效的鸡尾酒化疗，并了解个别患者的肿瘤行为，这将导致更个性化的治疗。5.
科学家知道同样的癌症类型在不同的患者中表现不同。通常，所有恶性恋都有所谓的“司机突变” - 癌症的主要触发由突变的基因引起。但肿瘤也经常有“乘客突变”发生在附近的基因中。这些额外的突变基因可以产生各种蛋白质，其可能干扰治疗。或不。科学家称之为这些突变的基因组合肿瘤突变签名，其可以从一个患者到下一个患者不同。与一些癌症一起，医生已经知道他们可能有哪些突变签名，但患有胰腺癌，他们没有良好的故事迹象或生物标志物。“有许多生物标志物可以帮助临床医生决定哪种化疗可能更好，患者患者，”肿瘤学家Grainne O'Kane解释，他在加拿大多伦多玛格丽特医院治疗胰腺癌患者。
这就是O ' kane参与PASS-01试验的原因——它将让医生更好地了解病人恶性肿瘤的具体情况。当他们取病人的活组织切片时，他们将癌症小片段送到CSHL培育成类器官，这些类器官将接受各种组合的化疗鸡尾酒，为它们设计更个性化的方案。
这家医院用所谓的标准护理化疗治疗所有病人，这是一种更适合所有人的方法。有些病人会对它有反应，但有些人不会，所以我们的目标是以一种更个性化的方式定义化疗防御的第二道防线。“这就是我们送到图维森实验室的活组织检查可能有用的地方，”奥凯恩说。“它们可以帮助我们找到一线化疗停止后对患者有益的东西。”
类器官是培养皿中的病人。与真正的病人不同，类器官可以进行实验。
科学家可以在肿瘤类器官上尝试各种组合，这在活人身上是做不到的。“你可以用100种不同的化合物处理100种有机物，看看哪一种有效，或者哪一种有效，哪一种根本不起作用，”Plenker说。这也将允许科学家定义化疗的精确量，这样医生就不必过度治疗患者，使用产生令人作呕的副作用的苛刻药物。最终，类器官应该在这个过程中排除很多猜测。
研究小组已经收集了大约150名患者的腺癌病例，他们希望能找到一些答案。O 'Kane说，她的团队已经有三名病人，他们能够根据他们的器官揭示，为他们设计更个性化的第二道防线化疗。他们还没有尝试过，因为试验最近才开始，但这将是下一步。“在病人进行治疗的过程中，能够实时地将所有这些信息拼凑在一起，真的可以改善治疗结果，”O’kane说。虽然他们可能无法拯救所有慷慨地将活检切片捐赠给科学的人，但这将有助于在未来建立更好的治疗方法。“即使我们不能帮助这些特定的患者，我们希望在未来的临床试验中使用这些信息，”O 'Kane说。
O.rganoid还可以帮助了解癌症是如何发展的。CSHL癌症中心成员、副教授卡米拉·多斯桑托斯(Camilla dos Santos)说，这在乳腺癌方面尤其如此。她研究人类乳腺(通常被称为乳房)的内部生命，也是癌症保管员的一员。女性在怀孕期间所经历的荷尔蒙变化会改变患乳腺癌的风险，有时降低，有时增加——这是人体化学物质之间复杂的相互作用。
多斯桑托斯说:“我们知道，在25岁之前第一次怀孕的女性在以后的生活中乳腺癌发病率会降低30%。”“当他们60岁或70岁时，30%的人不会患上癌症。”相反，38岁以后怀孕的女性患恶性乳腺癌的几率会增加30%到50%。显然，一些分子开关也参与其中，但它们在体内很难研究。在这里，类器官可以提供一扇窗户，让我们了解这个秘密的过程。
使用乳房有机体，科学家可以在女人生命的各个阶段模仿乳腺的复杂生活。虽然大多数女性在怀孕或母乳喂养时，大多数女性都不希望他们的乳房刺痛并刺穿，但许多人在乳房减少手术或预防性乳房切除术后捐赠他们的组织由于BRCA基因等高风险突变。这就是有机体闪耀的地方，因为科学家不仅会种植它们，而且还给他们怀孕的激素线索，这将使细胞产生牛奶，停止哺乳，或再次进行 - 并研究现实生活中发生的复杂细胞相互作用。
有很多东西要学习。出生时，两性的乳腺都是相似的——只是乳腺上皮组织的小块。但当青春期到来时，女性腺体中充满了所谓的乳腺树——一种用于未来产奶的管道系统，在怀孕期间完全“开花”。捷克马萨里克大学的助理教授Zuzana Koledova解释说:“当妇女怀孕时，导管树就会扩张，生长出两种类型的细胞——管腔细胞和肌上皮细胞。”她在工作中也使用了类器官。婴儿出生时，管腔细胞(排列在导管内部)产生构成牛奶的蛋白质。肌上皮细胞位于导管外，像肌肉一样挤压导管将乳汁排出。多斯桑托斯把怀孕期间乳腺的生长比作季节的变化。在图片中，发芽的管道看起来像春天开花的树木，而之后它们就像植物在秋天枯萎。
身体通过激素的分子机制控制这些过程，激素在怀孕期间刺激乳腺细胞生长，随后导致它们死亡。催乳素和催产素是两种与怀孕有关的荷尔蒙，它们负责产奶。催乳素诱导腔内细胞分泌乳汁，而催产素则使肌上皮细胞收缩。一旦婴儿断奶，这些激素的水平就会下降，导致细胞萎缩到未怀孕时的状态。
有机体科学家可以在工作中观察这些细胞动态。Koledova的团队观看了基于生物学线索的乳房细胞体分泌牛奶。他们甚至记录了在他们生长的盘子中泵送了微小的牛奶液滴的细胞电影。使用捐赠的乳腺组织的小片段，团队在生长培养基中延长了Matrigel基质内的有机体，然后将两个妊娠激素添加到混合物中，explains Jakub Sumbal, a mammary gland researcher in Koledova’s group. As they began to secret proteins that compose milk, the organoids, which looked like little domes inside the dish, changed from translucent to opaque. “At first, you can see through them, but then as they produce these proteins, they kind of darken,” Sumbal says. “And you can see them pushing out these little droplets.”
癌症患者不再需要通过审判和错误进行化学疗法。
多斯桑托斯的研究小组也做了类似的工作，他们在最近的研究中概述了分子变化，这些变化是遵循这种基于盘子的激素线索的。6.作为对激素信息的反应，细胞产生蛋白质，并在它们的表面显示，就像地位的象征。在怀孕期间，准备产奶的萌芽细胞显示出“蛋白质旗帜”，使它们看起来很重要，吸引营养。当死亡来临的时候，它们会进行细胞自杀。它们向绕过它们的巨噬细胞发出信号——免疫系统清道夫——吞噬它们。“他们本质上是在说‘来吃我吧!’到巨噬细胞，”多斯桑托斯说。“因为我不再被需要了。”
在培养皿中模拟这些过程的能力，使科学家能够研究引发乳腺癌发展的分子开关——或将其最小化。科学家们知道，癌细胞可以躲避免疫系统，甚至利用免疫系统来保护自己。它们通过在表面展示自己的“不要吃我”蛋白质旗帜来避免破坏。“有时候癌细胞可以招募特定类型的免疫细胞来保护它们，”多斯桑托斯说。“它们不仅会对巨噬细胞说‘不要吃我’，还会对巨噬细胞说‘跟我一起出去吧’，巨噬细胞会向身体的防御者b细胞或t细胞发送抑制信号。”这就好像癌症需要保护——一群守卫者围绕在它周围，保护它不被其他细胞杀死。
科学家们无法通过望远镜观察人体内部的相互作用，但他们现在可以在一个盘子里观察这些隐形战斗。多斯桑托斯说:“现在我们正在研究由类器官分泌的蛋白质，这些蛋白质在类器官细胞表面活动，并与免疫系统进行沟通。”“即使它们周围没有免疫系统，它们仍然会这样做。”也有一种模仿免疫系统的方法。科学家可以将b细胞、t细胞、巨噬细胞和其他细胞加入生长介质中，观察细胞战争的全面展开。“这是我们研究的下一步，”多斯桑托斯说。
了解是什么激素通量引发了乳腺癌，以及它如何招募其他细胞以确保安全，可以为科学家提供药物干预的思路。多斯桑托斯说:“我们可以找到药物，从药理学上关闭触发癌症的开关或中断其信号保护。”“这开启了治疗患者的新方法。”
C一项有关器官的研究为癌症患者提供了新的护理标准?研究人员表示，这是最终目标。这就是为什么Plenker致力于保持他收集的癌症黏液活下来，并且很好地生长——他称之为活的生物银行。他在低温冰箱里也藏了一些。他还在开发一种协议，允许商业公司以化学工业生产试剂或老鼠供应商培育用于研究的啮齿动物的方式种植有机化合物。类器官实验的一个好处是它们完全不涉及动物。
有朝一日，医院可能会开始从病人的活组织切片中培养器官，为他们设计和测试个性化的鸡尾酒化疗。一旦科学突破了这个现实，整个治疗模式将会改变。癌症患者将不必通过反复试验来接受化疗。相反，他们的癌症器官将经受这一过程——通过一系列药物组合剔除，以找到一种能够用于实际治疗的获胜药物。Plenker指出，一旦收集到足够的关于肿瘤突变特征的数据，科学家们可能会创建一个肿瘤“面部照片”数据库，将它们与击败它们的最佳化疗鸡尾酒进行匹配。然后，仅仅是对活检样本进行测序就能立即告诉肿瘤学家病人需要什么样的药物组合。“我们可能还需要10年的时间，”Plenker说，但现在还有很多研究要做。还会有更多的癌症生长。
莉娜·泽尔多维奇(Lina Zeldovich)在一个俄罗斯科学家家庭长大，她睡前听的是关于火山、黑洞和勇敢探险家的故事。她曾为纽约时报那科学美国人那《读者文摘》,奥杜邦杂志，并因报道便便科学而获得四项奖项。她的书,《其他暗物质:变废为宝的科学与商业》(The Other Dark Matter: The Science and Business of Turning Waste into Wealth)该书将于2021年10月由芝加哥大学出版社出版。你可以在linazeldovich.com.和@LinaZeldovich．
参考文献
1.格雷森,柔若et al。解剖学形状的人体骨移植工程。美国国家科学院院刊107, 3299 - 3304(2010)。
霍曼，K.A.et al。肾类器官体外血流增强的血管化和成熟。自然方法16，255-262（2019年）。
3.袁淑娟，张丽娟，张丽娟，等。低氧对胰腺癌侵袭和转移的影响。缺氧(Auckl)2, 91 - 106(2014)。
4.斯佩里,J。et al。胶质母细胞瘤利用脂肪酸和酮体生长，允许在生酮饮食治疗期间进展。iScience23(2020)．
5.Jaffee, E. & Knox, J.J.胰腺腺癌特征分层治疗(PASS-01)．标识符NCT04469556(2020)。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04469556
6.研究妊娠激素对乳腺上皮细胞表观基因组和转录输出的影响。乳腺生物学与肿瘤杂志25, 351 - 366(2020)。
主图像:ProStockStudio / Shutterstock
冷泉港实验室对本文的支持。阅读更多鹦鹉螺频道,生物学+之外．
