以突变为中心的癌症观点的问题

T为了更好地理解和治疗癌症，医生们需要停止过度简化其原因。癌症不仅是基因突变的结果，而且是适应和在体内微环境中生长的结果。

这是科罗拉多大学医学院生物化学和分子遗传学教授詹姆斯·德格里(James DeGregori)的观点。在最近的一次癌症研究纸格里格里让三位研究人员——克里斯蒂安·托马塞蒂(cristian Tomasetti)、卢·李(Lu Li)和伯特·福格尔斯坦(Bert vogelstein)——对癌症风险进行评估。“癌症”,他们写了在里面科学，“是由遗传、环境因素或DNA复制错误引起的突变引起的。”他们总结道，后者“导致了人类癌症三分之二的突变”。

他们的癌症风险模型是“以突变为中心的”，DeGregori在最近的一次采访中说鹦鹉螺. 他说：“我的论点是，他们没有考虑癌症的病因，如衰老或吸烟，如何通过影响组织微环境影响突变选择，从而对风险进行建模。”。“他们对风险的评估将是错误的，因为他们基本上忽略了一个重要因素。”在我们的谈话中，DeGregori进一步阐述了如何重新关注微环境和环境达尔文进化压力有助于癌症研究。

我们应该如何研究癌症的起源?

我的实验室在过去的15到17年里一直在研究癌症的起源。我们试图从进化的角度来理解癌症，理解它是如何进化的。很多人从进化的角度看待癌症。但让我们与众不同的是，我们是通过这些细胞发现自己所在的环境来了解癌症的。

有一个这样的例子吗?

虽然其他人会认为衰老是突变在细胞中引发有利事件(癌症)的时间，但我们认为衰老是一个非常不同的过程。这与你发生突变的时间无关——你年轻的时候会有很多突变。随着年龄的增长，细胞的组织环境发生了巨大的变化。这些新的组织环境基本上刺激了进化。所以进化不是一个受突变限制的过程而是一个受微环境变化限制的过程。

我们不应该仅仅攻击癌症，而应该改变微环境，使之对癌症不利。

我们所展示的是，你可以将同样的致癌基因突变放入年轻环境中的年轻细胞中，这对(癌症)是不利的。它不会导致扩张，也不会导致癌症。你在旧的组织中产生同样的突变它可以适应癌症。

我们体内的细胞是否像地球上的生物一样，不断进化并适应环境?

这是一个很好的思考方式。进化的主要作用是保持事物不变，因为一旦物种适应了环境，它们就不会随着时间而改变。一旦你适应了，大多数变化都是不好的。它会降低你的健康。这要追溯到上世纪30年代的理论。在一个稳定的环境中，对物种有一种稳定的作用。然后环境就会发生一些不好的事情，要么是由于地球的变化，比如构造板块，要么是由于天气的大变化，要么是由于6500万年前撞击尤卡坦半岛的流星。

现在的环境突然大不相同了。所以这个新环境基本上意味着当时存在的生物将无法适应。流星并没有增加突变的频率。它改变了选择压力。刺激发展。当然，我们现在通电话的唯一原因就是那颗流星:它刺激了哺乳动物的进化。

流星理论如何应用于人体？

吸烟对肺的影响就像流星对地球的影响一样。在我们年轻的时候，我们的组织相对稳定，维护得很好。如果你观察一个20岁的人和一个35岁的人，甚至是一个40岁的人的组织，你不会注意到有多大的区别。我们的年龄不是线性增长的。只有在45或50岁之后，我们才开始走下坡路。然后下坡加速。随着这些变化的发生，我们的组织不再向细胞呈现相同的环境。我想说的是，我们进化了干细胞，或者是那些不断制造我们组织的细胞，使它们能很好地适应年轻的环境而不能很好地适应衰老的环境。

所以本质上，衰老，吸烟或其他任何威胁我们组织健康的行为就像陨石后的新环境。这是刺激发展。这里是体细胞进化。这种进化可能导致癌症。不总是，但它增加了几率。人们通常不会想到这一点，但是进化生物学中的突变，它们对生物体的适应性的影响，我们也可以说对我们身体中细胞的适应性的影响，完全取决于环境。

你批评了科学Vogelstein和同事的论文，因为它忽略了那个背景?

这就是我写这篇论文的全部原因。这基本上是对他们论文的反驳。我应该提到，在《科学》杂志上，我对他们的论文进行反驳并不意味着我不尊重他们作为科学家的地位。事实上，我想说，沃格尔斯坦博士对癌症生物学做出了一些最具开创性的贡献。这并不是因为缺乏尊重，但我认为他们把一个非常复杂的问题过分简化了。

的确，你需要基因突变才能得癌症。的确，更多的突变会增加患癌症的几率。我想说的是，他们建立了一个风险模型，没有考虑到癌症的原因，比如衰老或吸烟，是如何通过影响组织的微环境来影响突变的选择的。基本上，他们对风险的评估是错误的，因为他们忽略了一个重要的因素。

他们的辩护人是如何反对你的？

有人批评我提出了一个稻草人，因为从本质上讲，他们并没有真正谈论微环境。但对我来说，这才是重点——有一个重要的因素需要考虑，我要说的不仅仅是“应该”。没有它你就不能真正地模拟癌症，但他们却没有把它考虑进去。换句话说，吸烟者和不吸烟者之间的区别不仅仅是吸烟者有更多的突变。不同之处在于吸烟者的肺——我相信你见过吸烟者烧焦的黑肺的图片——对于突变的细胞来说，这是一个完全不同的环境。

这将远远超出对正常复制相关突变发生时间的理解。所以我同意他们的观点，即使吸烟者患了癌症，导致癌症的基因突变也很可能只是正常的过程，而不一定是由吸烟引起的。这并不是他们得出的主要结论。他们的主要结论是，可以利用这些干细胞分裂和对它们的估计来估计癌症的风险。

为什么有些终生吸烟者不会得癌症?

简而言之，这很复杂。吸烟会大大增加患肺癌的风险。但是只有15%或更少的吸烟者会患上肺癌。可能有很多个体差异，无论是你的基因还是你生活方式的其他方面，都可能会影响事情。

当你通过吸烟改变组织微环境时，你改变了你的几率，但不能保证这会导致癌症。癌症是一个多步骤的过程，我们已经进化出许多机制来预防它。你可以想象一个75岁的吸烟者死于其他疾病，如果你仔细观察他们的肺部，你可能会发现一些非常早期的癌症。癌症可能还没有发展到威胁他们生命的程度，但这并不是说他们的肺部还没有发生进化。

为什么你认为组织环境中的选择压力被忽视了?

我认为这是由于癌症生物学的历史性。科学家们发现DNA是遗传物质，然后他们发现像辐射，甚至后来吸烟这样的因素可能导致基因突变。一旦发现癌基因，发现癌基因发生了突变，将其从正常基因转化为致癌基因，我认为，做出这一飞跃是非常合乎逻辑的，辐射致癌的原因是因为它导致这些基因发生突变，从而导致癌症。这是非常简单的线性思维。

你的想法会如何改变医生治疗癌症的方式?

我们现在主要针对的是癌细胞。这是有所改变。免疫疗法在某些方面是针对环境的。这就像是捕食者的策略。我们不应该仅仅攻击癌症，而应该改变微环境，使之对癌症不利。如果你只是攻击癌症，你会立即选择耐药性，这是他们在诊所经常看到的。你可以让一个人进入缓解期，但最难的是保持缓解期。复发的癌症不可避免地比你开始患的癌症更严重。

打个比方，如果我们想在市中心打击毒品交易，人们可能会采取的第一种方法就是进去，逮捕所有的毒贩。你要做的第一件事就是你不可能把他们全部逮捕。你留下的那些人会更有攻击性，更讨厌，甚至可能更聪明。所以你不能解决问题。相反，你可能需要一个更长期的战略，同时创造更好的学校、就业机会等等。换句话说，如果你解决了导致毒品交易的环境问题，你可能会有一个更稳定的解决方案。

我们如何在身体里创造“更好的学校和工作”?

我们需要对组织做同样的事情，就像我们在药物方案中做的一样，即使是在预防方面。如果我们能了解吸烟者的肺，或者老年人的肺，是什么因素导致了更多的癌症，那么我们就能调节这个因素从根本上防止癌症的发生。如果是炎症，据我们所知，也许甚至有饮食干预可以减少肺部炎症。所有我们知道的与癌症有关的东西都与炎症增加有关。我们所知道的所有能让人活得更长久、更健康的东西，都能调节炎症。运动可以减少它。良好的饮食可以减少这种情况。不要吸烟，不要让自己暴露在过多的阳光下。

因此，在某些方面，我们已经知道维持组织的最佳方法。这并不意味着生活有时不公平。无论我们做什么，我们都会死，除非科学真的很快提出一些东西。那是因为进化没有压力让我们永远在一起。我们借了一具尸体，这具尸体本来不打算永远消失。

布莱恩·加拉赫是《事实》杂志的编辑，非常浪漫鹦鹉螺博客。在推特上关注他@brianga11agher．

这文章最初于2017年9月在《癌症焦点》上发表。